导读
系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性多系统自身免疫性疾病，尽管临床对SLE发病机制的理解不断深入，但在患者管理方面仍有许多未满足的需求。JAK抑制剂(JAKi)作为一种新型口服靶向治疗药物，为SLE的治疗带来了新希望。本文旨在总结来自临床试验和病例报告中有关JAKi在SLE中的现有数据，包括JAKi作用机制、治疗SLE的研究进展、安全性问题等。
JAK抑制剂的作用机制
JAK抑制剂在SLE中的研究进展
托法替布——第一代JAKis，主要抑制JAK1和JAK3，一定程度抑制JAK2
在狼疮动物模型中，调节先天和适应性免疫反应，降低促炎细胞因子水平、减少NET释放，调节I型干扰素反应。在临床前试验中显示出治疗SLE的潜在获益。
托法替布在一些小样本(5-30名患者)I/Ⅱ期临床试验和病例报告中显示出令人欣喜的结果，并在病例报告和病例系列中出现显著的临床应答。但也有报道称托法替布诱导1名类风湿关节炎患者发生红斑狼疮，停用6个月后，皮疹以及抗dsDNA和抗组蛋白抗体滴度有所改善。所以需要更大规模的研究来进一步调查托法替布在SLE中的有效性和安全性。
巴瑞替尼——选择性JAK1/JAK2抑制剂
在动物实验中，巴瑞替尼改善了狼疮易感小鼠的肾脏炎症和足细胞损伤，显著抑制抗dsDNA IgG和促炎细胞因子水平。
在一项Ⅱ期试验中(n=314)，4mg巴瑞替尼在改善标准治疗(SOC)控制不佳的活动性SLE患者的关节炎和皮疹方面有效，且安全性良好。多份病例报告也证明了巴瑞替尼在皮肤、关节和肾脏受累方面的疗效。但在两个Ⅲ期试验(SLE-BRAVEI和SLE-BRAVE-II)中巴瑞替尼均未能达到关键次要终点。因此，巴瑞替尼在非肾性SLE中的疗效尚不确定，尚无计划进行进一步研究。
乌帕替尼——新一代JAKi，选择性JAK1抑制剂
在SLEek试验及其长期扩展研究中(n=341)，乌帕替尼单药治疗组在24周时达到主要终点(SRI-4 和糖皮质激素剂量≤10 mg泼尼松当量/d的患者百分比)，相比安慰剂降低总体复发次数和延长首次复发时间；在安全性方面，与乌帕替尼既往已知情况相符。
目前有一项Ⅲ期研究(SELECT-SLE试验)正在招募阶段，旨在评估乌帕替尼治疗中重度SLE患者的疗效和安全性。
非戈替尼——选择性JAK1抑制剂
在NZB/W F1狼疮小鼠中，非戈替尼治疗后有效减少蛋白尿、BUN水平、肾脏炎症和促炎细胞因子，还可提高生存率并改变I型干扰素调节的脾脏免疫细胞亚群，促使初始T细胞、CD11+树突状细胞(DCs)以及记忆T细胞与初始T细胞的比例恢复至正常水平。这些结果为非戈替尼在随机临床试验中的进一步研究奠定了基础。
临床试验数据显示，在狼疮膜性肾病患者中，非戈替尼治疗16周后患者24小时蛋白尿减少了50%，但样本量较小(n=9)，应谨慎解释结果。在针对皮肤型红斑狼疮患者中，虽然非戈替尼治疗未达到主要终点(12周皮肤红斑狼疮病面积和严重度指数评分变化)，但亚组分析提示其在改善皮肤疾病活动度方面可能有效。
Solcitinib——JAK1抑制剂
氘可来昔替尼——选择性口服TYK2变构抑制剂
氘可来昔替尼抑制的细胞因子谱提示对SLE可能有益，包括I型干扰素、白细胞介素-10(IL-10)、IL-12和IL-23，均是已知的狼疮关键致病因子。在一项针对活动性SLE成年受试者的Ⅱ期研究中(n=363)，与安慰剂组相比，氘可来昔替尼在实现SRI-4、BICLA、LLDAS、CLASI-50应答和活动性关节计数减少方面显示出较好效果。
目前研究结果支持氘可来昔替尼治疗SLE的进一步探索。截至目前，一项Ⅱ期长期疗效和安全性研究(NCT03920267)和两项Ⅲ期试验(POETYK SLE-1，NCT05617677和 POETYK SLE2，NCT05620407)正在进行。
Brepocitinib——双重选择性JAK1/TYK2抑制剂
Gusacitinib——脾酪氨酸激酶(SYK)/JAK双重抑制剂
安全性问题
在SLE中的安全性问题
心血管疾病风险
感染风险
静脉血栓栓塞(VTE)风险
研究讨论和结论
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