阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种罕见的血液系统疾病，其发病隐匿，病程进展缓慢，常可累及全身多系统，严重时可危及生命1。该病好发于青壮年，严重影响其工作和生活，导致生活质量逐渐下降。补体B因子抑制剂伊普可泮的问世，引领PNH患者达到了更高的治疗目标，使他们重返正常生活成为可能。为进一步规范临床用药，《PNH飞凡领航》项目应运而生，旨在依托丰富的临床实践，交流并分享PNH领域的诊疗经验，促进PNH临床诊疗水平的提升。本期栏目邀请中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张莉教授分享一例中年新诊断PNH患者的诊疗过程，并特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张凤奎教授对该案例的诊治过程进行点评，分享此类患者的治疗经验与心得体会。
患者女性，41岁
主诉：“阵发性睡眠性血红蛋白尿症”8年。
2016年，患者因“乏力8个月”就诊于我院，其伴有乏力症状且间断晨起尿色加深。外院查血常规示：血红蛋白（HGB）66g/L。入院后查PNH克隆示：中性粒细胞PNH克隆76.6%，生化检查示：乳酸脱氢酶（LDH）1205IU/L。诊断为经典型PNH。患者间断应用激素、维生素E、碳酸氢钠治疗，疗效欠佳，且需要间断输注红细胞。后持续予以醋酸泼尼松维持治疗，HGB无明显改善，晨起尿色为酱油色，仍伴有乏力症状且活动后心悸、气短。2021年，患者因严重贫血再次入院评估病情，后继续在当地医院采取对症支持治疗，现为求进一步治疗入住我院。
贫血貌，皮肤粘膜轻度黄染，其他未见明显异常。
血常规：HGB 36g/L，红细胞（RBC）1.2×1012/L，白细胞（WBC）3.8×109/L，血小板（PLT）220×109/L，网织红细胞（RET）9.7%。
生化检查：LDH 1577.2IU/L。
溶血检测：蔗糖溶血试验阳性，血浆游离血红蛋白188.8mg/L，血浆结合珠蛋白0.185g/L，酸化血清溶血试验（Ham试验）阳性。
流式PNH克隆：II型红细胞（CD59部分缺失）：2.4%，III型红细胞（CD59完全缺失）：56.4%，红细胞PNH克隆（II型＋III型）：58.8%，中性粒细胞PNH克隆（II型＋III型）：86.3%，单核细胞PNH克隆（II型＋III型）：72%。
骨髓细胞形态：骨髓增生活跃，粒系比例减低，红系比例增高，淋巴细胞比例增高，全片见巨核细胞235个，计数25个，血小板散在分布。
骨髓活检：HE和PAS染色示骨髓增生大致正常（60%）。其中，粒红比例减低；粒系各阶段细胞可见，以中幼及以下阶段细胞为主；红系各阶段细胞可见，以中晚幼红细胞为主；巨核细胞不少，以分叶核为主；少量淋巴细胞散在分布。网状纤维染色（MF-0级)。
染色体核型：未见克隆性异常。
基因检测：PIGA、DNMT3A基因突变阳性。
腹部B超、胸部CT均未见明显异常。
经典型PNH
患者入院时呈贫血貌，皮肤粘膜轻度黄染，伴有血红蛋白尿、乏力等症状，HGB水平较低，依赖红细胞输注治疗，亟需其他治疗方案以改善生活质量。因此，入院后，予以患者伊普可泮200mg bid治疗。
用药1周后，患者LDH水平大幅下降；2周后，LDH水平下降至正常范围。
用药7周内，患者HGB水平持续上升，趋于正常范围，并逐渐摆脱输血依赖；WBC、PLT和淋巴细胞水平保持相对稳定。
用药后，患者的生活质量得到提升，逐步恢复了正常的工作状态，且未出现疲乏感，睡眠质量明显改善，能够进行适度的体育锻炼。
用药10周后，对患者进行末次随访，结果显示，血象已完全恢复正常，且未见溶血症状，HGB为124g/L，LDH为233IU/L。
鉴于伊普可泮展现出的良好疗效与安全性，下一步治疗计划将按原剂量口服伊普可泮治疗，同时对患者的各项临床指标及生活质量进行密切监测，以确保疗效的持续性与安全性。
结合该临床实践，张凤奎教授围绕中年新诊断PNH患者的临床困境、治疗策略及注意事项等内容分享了自身的临床经验。
在临床实践中，PNH患者长期依赖输血，但溶血控制不佳，贫血症状严重。请您结合PNH的病理机制，谈谈这类患者面临的临床困境？
张凤奎教授：
PNH是一种获得性造血干细胞克隆性疾病，其发病机制是由于磷脂酰肌醇聚糖锚生物合成Ａ类基因（PIGA）突变，引起糖基化磷脂酰肌醇（GPI）锚的合成缺陷，导致成熟血细胞表面缺乏CD55和CD59等GPI锚连蛋白，在补体系统的攻击下发生溶血2。PNH的主要临床特征包括慢性持续性血管内溶血（IVH）阵发性加重、骨髓造血功能衰竭以及高风险的血栓形成。这些临床表现不仅严重影响了患者的生活质量，还缩短了其预期寿命。在缺乏有效治疗手段的情况下，PNH患者的生存面临严峻挑战。可喜的是，2007年补体抑制剂的问世，为PNH的治疗带来了重大突破。目前，已有多款新型补体抑制剂被相继开发出来，如补体B因子抑制剂伊普可泮。这类药物为PNH患者提供了更多治疗选择，有效改善了其生存和预后，成为PNH治疗领域的一个重要里程碑。
临床实践显示，PNH患者LDH水平升高，依赖输血治疗。请您结合临床经验谈谈在此情况下，应如何制定治疗目标并选择合适的治疗方案？
张凤奎教授：
在PNH患者溶血过程中，红细胞破裂释放LDH进入血液，导致血清LDH水平升高。因此，LDH是反映IVH的重要生物标志物。LDH水平与PNH患者溶血的严重程度密切相关，LDH水平越高，溶血越严重。而严重溶血的患者通常伴有更加明显的贫血症状，并且溶血相关并发症的发生率也随之增加，临床表现更为突出。因此，控制溶血是PNH治疗的关键。2007年以前，国际上缺乏有效的PNH治疗手段，主要依赖输血和抗凝等支持性治疗，但这些措施不足以有效控制溶血。补体抑制剂上市以后，PNH患者的IVH得到大幅改善。然而，尽管末端补体抑制剂能够在一定程度上控制IVH，但其使用过程中可能引发血管外溶血（EVH），部分患者HGB水平的改善效果不理想，亟需更为有效的治疗方案。近年来，近端补体抑制剂的研发取得了重要进展，特别是补体B因子抑制剂伊普可泮。该药物能够有效控制血管内外溶血，改善PNH患者的临床结局。在本次临床实践中，PNH患者接受伊普可泮治疗后，HGB水平迅速上升，并且在用药2周后，LDH水平恢复正常。这一结果表明，伊普可泮在PNH的临床治疗中展现出确切的疗效。
伊普可泮等补体抑制剂的出现，使PNH治疗进入慢病管理阶段。请您谈谈在PNH的长期管理中，需要注意哪些事项？
张凤奎教授：
本临床实践表明，PNH患者应用伊普可泮治疗后，IVH得到了迅速控制，且未发生EVH，HGB水平逐渐恢复正常。相关临床研究显示3，伊普可泮治疗48周时，在未输注红细胞的情况下，79.5%的患者HGB水平恢复正常，97.5%的患者摆脱输血。由此可见，随着伊普可泮这种有效治疗药物的应用，PNH患者的生活质量获得了较大改善，能够接近甚至回归正常生活。PNH也逐渐转变为一种可长期管理的慢性疾病。
在PNH的长期管理中，如何持续控制溶血并有效规避治疗风险，成为医生面临的关键挑战。首先，需重点关注突破性溶血和感染等潜在问题。由于补体抑制剂的使用可能增加感染风险，患者需接种相关疫苗以预防感染。一旦发生感染，补体系统可能被激活，进而引发突破性溶血。因此，临床上应积极寻找感染灶和病原体，及时给予针对性的抗感染治疗。其次，患者应保持良好的用药依从性，严格遵循医嘱按时服药，若出现漏服情况，应尽快补服。补体抑制剂通过抑制补体系统保护PNH克隆细胞免受破坏，一旦停药可能导致突破性溶血，患者通常需要终身用药。因此，帮助患者充分理解药物的作用机制以及漏服药物的潜在风险，尤其是感染风险，是慢病管理中不可或缺的环节。此外，患者应根据医生的建议，定期到医院进行疾病评估。与此同时，医护人员应与患者积极沟通，详细解释治疗风险和注意事项，帮助患者建立良好的疾病管理意识。相信通过医患双方的紧密合作，PNH有望像其他慢性疾病一样得到有效控制。
张凤奎 教授
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）临床首席专家
医学博士、血液内科学教授
主任医师、博士生导师
曾任：红细胞疾病诊疗中心主任、国家新药临床试验机构主任、中国老年医学会血液学分会副会长、中国老年医学会血液学分会红细胞疾病学术工作委员会主任委员、兼任《中华血液学杂志》副总编
张莉 教授
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）
红细胞疾病诊疗中心主任医师
中国老年医学学会血液分会委员
天津医师协会委员
北京癌症防治学会红细胞专委会委员
天津市医疗健康学会血液病学专业委员会委员
专业方向：红细胞疾病
参考文献：
1.中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组.阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国指南（2024年版）[J].中华血液学杂志,2024,45(8):727-737.
2.陈芳菲,韩冰.补体抑制剂治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症的研究进展[J].临床血液学杂志,2021,34(11):819-824.
3.Antonio M Risitano, et al. Oral iptacopan monotherapy maintains efficacy and safety over 48 weeks in complement inhibitor-naïve patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) in the phase iii appoint-PNH trial. 2024 EBMT Abstract: A133.
审批码 FAB0034082-78818，有效期为2024-11-18至2025-11-17，资料过期，视同作废。
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