导读
特应性皮炎（AD）是一种慢性炎症性皮肤病，表现为剧烈瘙痒、皮肤屏障功能障碍和免疫失调，全球患病率约12%～15%。AD的管理策略依据疾病严重程度，轻至中度AD病例可通过皮肤护理和局部抗炎药物控制。三分之一AD儿童患者需系统性治疗，之前依赖口服免疫抑制剂和糖皮质激素。2017年以来，靶向生物制剂和小分子药物的使用提供了更强疗效和良好安全性，优化了AD治疗策略。随着治疗领域的发展，临床医生能更好地了解如何将新疗法纳入治疗方案。因此，2024年专家共识被召集起来，此共识使用修改后的德尔菲流程，最终达成24 项共识，旨在为初级保健提供者（PCPs）提供关于年龄小于 18 岁患者特应性皮炎（AD）护理的建议。
何时考虑系统性治疗
在开始系统性治疗前需要考虑的因素包括疾病的严重程度、对生活质量的影响、相关的共病、对局部治疗的反应程度、疾病加重因素（如过敏、过敏性接触性皮炎和刺激物）以及全身药物和局部药物的风险－效益比。在这些情况中，光疗也可以被视为一种治疗选择，但需要每周频繁就诊2—3次，而且由于治疗开始和疾病控制之间的时间延迟，其处理急性发作的能力可能受到限制。
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当需要使用过量的外用糖皮质激素（TCSs）来控制持续或频繁复发的AD时，系统性治疗亦可作为考虑选项。
持续每天或频繁地使用高效TCS，或使用超过推荐量，都可能会导致不良反应，包括：皮肤变薄、色素沉着不足、皮纹形成和经皮吸收，并具有潜在的全身毒性。因此，建议临床医生密切监测TCS的使用。对于长期使用强效TCS但没有证据表明局部或全身副作用的儿童，目前尚不清楚如何定义“过度使用”。在这些情况下，临床医生必须决定转向系统性治疗是否比继续使用当前的TCS应用方案更能为患者提供更大的利益和/或安全性。
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在考虑启动非糖皮质激素系统性治疗时，应将糖皮质激素的总负荷纳入考量，这包括口服/全身、鼻内、吸入以及局部外用糖皮质激素（TCS）的使用。
在评估接受糖皮质激素治疗的患者是否伴有哮喘或慢性鼻炎等并发症时，这一点显得尤为重要。因为这些患者可能正是早期开始非糖皮质激素系统性治疗的理想人选，目的是尽可能降低累积的糖皮质激素暴露风险。
系统性治疗方案的选择
通常不建议AD儿科患者使用系统性糖皮质激素(SCS)，应仅限于短期使用。短期SCS治疗通常用于AD发作，但最新的AD指南建议不要采用这种方法，因为停止治疗可能会导致病情反弹恶化。长期使用SCS是禁忌的，因为有显著的安全风险，包括肾上腺抑制、线性生长的变化、高血糖和不适当的体重增加。
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在选择系统性治疗方案时，必须综合考量多种因素，包括抗药性（AD）表型、共病、治疗的风险与效益比、患者的个人偏好（例如对口服或注射治疗的偏好）、是否需要实验室监测、潜在的药物相互作用、治疗成本、可能发生的不良反应以及治疗的给药途径。
一些用于治疗AD的新的系统性治疗方法也可能有效降低特应性共病（如哮喘、过敏、嗜酸性食管炎的严重程度。因此，在做出最重要的医疗决策时，也应考虑相关的皮肤外特应性疾病。
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环孢素和甲氨蝶呤等传统系统性疗法数十年来一直被用于超适应症治疗中度至重度的AD，其相关风险及缓解策略已获得广泛认知。
硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯也已在标签外使用，但使用频率较低。尽管这些免疫抑制剂可以为难治性AD提供治疗益处，但它们存在安全问题，需要密切的实验室监测。随着越来越多的AD替代疗法获得批准，传统免疫抑制剂的使用已经减少。
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除非存在禁忌证，或者标准的局部治疗方法已被证实无法有效控制病情，否则生物药物或Janus激酶（JAK）抑制剂应被考虑作为中重度异位性皮炎（AD）的一线系统性治疗方案。
度普利尤单抗是一种针对白介素4(IL-4)受体α的拮抗剂，已证明能持续缓解≥6个月儿童的症状。目前，它是美国、欧洲、英国、日本、中国和澳大利亚等全球主要地区唯一批准用于≥6个月年龄组的AD儿童的生物制剂。IL-13阻滞剂Tralokilumab已被批准用于治疗≥12岁的AD儿童。此外，其他具有潜力的针对儿科适应证的IL-13和IL-31生物疗法正在美国接受临床和监管评估。相较于传统疗法，生物药物展现出更为优越的安全性，免疫抑制相关的不良事件较少。
目前，美国已批准JAK抑制剂（abrocitinib和upadacitinib）用于治疗年龄在12岁及以上、患有中重度异位性皮炎（AD）的患者。这些患者通常无法通过其他全身性药物（包括生物制剂）获得充分控制，或者在不建议使用这些治疗方案的情况下，会考虑使用JAK抑制剂。目前，还有更多的JAK抑制剂正处于开发阶段，这些新药物有望迅速减轻瘙痒症状并提高缓解率。常见的不良反应包括恶心、痤疮、头痛以及需要实验室监测的免疫功能受损。不常见的但严重的不良反应包括心脏事件、癌症、血栓形成以及全因死亡率的增加，这些情况已促使美国食品和药物管理局（FDA）对这类药物发布了黑框警告。因此，临床医生在开始采用此类治疗剂对患者进行治疗之前，必须对所有潜在的JAK抑制剂候选者进行详尽的风险效益分析。此外，接受口服JAK抑制剂治疗的患者应接受适当的筛查和实验室监测。在治疗AD（尤其是儿童患者）时，传统全身疗法与新型全身疗法的比较证据尚不充分。随着系统性治疗方案的不断扩展，比较数据对于为临床医生提供更深入的指导显得尤为关键。
何时升级系统性治疗
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需要生成关于所有儿童年龄组（在临床实践中通常分为<2岁、2-<6岁和6-12岁）的具体治疗升级的证据。
这涵盖了临床试验数据、药代动力学研究以及源自真实世界临床实践的证据。在儿童群体中积累这些数据将有助于指导临床医生如何优化治疗方案，并为难以治疗的患者制定系统性治疗策略。
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临床医生应参考具体的处方信息、临床试验数据和相关指南，以指导治疗升级。
临床医生需认识到，治疗方案的升级选择将受到患者年龄、治疗需求以及医疗保险覆盖范围等多种因素的影响，这些因素可能会对治疗路径造成限制。临床医生应进一步考虑，在儿科患者中提高特定系统性治疗剂量是否有充分的证据支持，以及在剂量增加的情况下，疗效提升的可能性及其程度。对于对初始系统性治疗反应不足的儿科患者，可以考虑增加剂量或增加给药频率。
何时考虑替代系统性治疗
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对于在最初推荐的系统性治疗中AD未得到充分控制的患者，可以考虑采用替代治疗，在此之前，需考虑导致不良反应的潜在因素。
对系统性治疗的反应不足提示需要替代药物或联合治疗。然而，目前有关联合治疗的安全性和有效性的数据不充分。在调整治疗之前，应评估导致治疗反应不足的因素（例如，依从性差、合并感染、接触性过敏、共存银屑病和治疗持续时间不理想）。当转向新的系统性治疗时，建议维持局部治疗，直至新药有效或作为辅助。转换系统性治疗时，考虑1—2个月重叠期，逐步减少原药剂量，让新药生效。
逐渐减少和停止系统性治疗
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在皮肤保持透明或几乎透明几个月后，或针对安全性和耐受性问题，可考虑减少治疗剂量，但最佳方法尚未确定。
药物减少的时间受多种原因影响：皮肤清除时间延长、担心安全性或耐受性。递减方案依据全身药物类型，可能涉及延长给药间隔或降低剂量。目前，AD生物制剂减量的具体指导不明确，但超说明书的给药间隔延长在适当情况下可用于临床。剂量减少频率未定，理论上担心长时间间隔或频繁中断使用生物制剂可能产生抗药物抗体。
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中断系统性治疗可能引发疾病的复发，无论是使用环孢素的前两周，还是采用甲氨蝶呤、度普利尤单抗或abrocitinib等新疗法的三月或更长时间。
关键在于，临床医生在拟定治疗方案时必须既积极主动又谨慎细致，确保挑选出最适宜的系统性治疗方案，并尽可能降低因不良反应或可及性限制导致治疗中断的风险。一旦决定停止治疗，应立即制定后续管理计划，并对患者进行严密的监测。
系统性治疗的依从性
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对系统性治疗的反应不足可能与依从性差有关。
虽然系统性治疗比局部治疗较少出现依从性差，但依从性监控难，易被忽视。不同全身药物的依从性可能有所不同，使用免疫抑制剂的患者在12个月时的依从性明显低于接受度普利尤单抗治疗的患者。治疗依从性不足的原因多种多样，包括对不良反应、患者/照护者教育不足、儿童对治疗的抵抗、对临床医生缺乏信任/融洽关系，以及自付费用高和/或治疗机会受限。
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持续的宣传教育与支持对于确保患者及护理人员适应并坚持系统性治疗至关重要。
教育对于成功治疗AD至关重要，并且应该包括有关疾病本身的信息、当前的治疗方法，以及如何应用（局部治疗）或使用（可注射的生物制剂）这些治疗策略。这应该包括管理瘙痒－抓挠周期、改善睡眠、让儿童参与治疗计划以及在学校和日托中心管理AD的技巧。由于注射可能会让儿童感到痛苦，因此指导孩子预期结果、潜在益处，并赋予他们对治疗过程（注射部位、坐姿等）一定的控制感，可能会有所裨益。除了预期的指导和教育，建立常规、运用分散注意力的策略以及实施积极的奖励机制，同样能够促进药物治疗的成功。
免疫接种
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在为儿科患者开具系统性治疗处方时，需要考虑到减毒活疫苗反应的可能性。
目前，关于指导系统性治疗与疫苗联合使用的证据尚不充分。填补这一证据空白至关重要，鉴于许多常规疫苗接种计划是在婴儿出生后的头几年内实施的，在此关键时期，我们可以通过分析这些全身性疗法在其他疾病（无论是成人还是儿童）中的应用数据，或对成年AD患者的观察结果，来推断出相关证据。
研究显示，包括甲氨蝶呤、SCS和Janus激酶（JAK）抑制剂在内的全身性疗法可能会降低成人接种疫苗后产生的保护性抗体水平，且JAK抑制剂被发现会显著提高带状疱疹复发的风险。鉴于这些因素，国际专家小组建议，在启动治疗前应尽可能先接种疫苗。如果选择接种的是减毒活疫苗而非灭活疫苗，那么治疗的推迟时间应相应延长。此外，欧洲的一个研究小组建议，灭活疫苗对于那些接受免疫抑制治疗的自身免疫性炎症性风湿病儿童患者来说，可以安全使用，除非这些患者正在接受高剂量的糖皮质激素治疗或b细胞消耗疗法。至于与减毒活疫苗联合使用的情况，其安全性目前尚不明确，因为理论上存在感染减毒病原体的风险，因此通常建议避免这种做法。然而，由于推迟或避免接种特定疫苗，也存在未接种的风险。综合来看，现有数据显示，在接受AD系统性治疗的情况下，灭活疫苗可以安全地使用，但对减毒活疫苗的使用需要进一步的考量和全面的风险－效益评估。
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使用灭活疫苗无需中断生物治疗，但与减毒活疫苗联合使用的安全性尚不清楚。
对于接受常规全身性免疫抑制治疗的患者，建议在治疗开始之前，根据免疫接种指南，尽可能完成适合其年龄组的疫苗接种。同时，在接受免疫抑制治疗期间，应避免接种减毒活疫苗。在启动批准的JAK抑制剂或生物制剂之前，目前的监管标签规定，患者应了解所有免疫接种，在治疗期间或治疗前立即接种活疫苗。在生物治疗期间对接种减毒活疫苗的犹豫可能源自缺乏关于在联合接种活疫苗时病原体重新激活风险的真实数据。然而，来自中重度异位性皮炎成人的数据表明，在接种灭活疫苗后，使用度普利尤单抗治疗可能不会减弱免疫反应，也不会降低保护性抗体的水平。此外，鉴于度普利尤单抗能够抑制2型细胞因子，这表明该治疗可能通过促使细胞因子环境向1型辅助T细胞介导的抗病毒反应转变，从而改善患者对疫苗接种的免疫反应。最近的一项前瞻性病例系列研究涵盖了9名接受度普利尤单抗治疗的严重AD儿童，他们接种了麻疹、腮腺炎和风疹（MMR）减毒活疫苗，无论是否接种了水痘减毒活疫苗，均未出现与疫苗相关的病毒感染或严重症状。研究记录了疫苗接种后4周内的不良事件。在这9例病例中，有5例是在停止度普利尤单抗治疗后不到12周（偏离研究方案）接种疫苗，并在2—43天后恢复了度普利尤单抗治疗。根据现有的关于度普利尤单抗治疗前后接种活疫苗时间的数据，在进行彻底的风险效益分析后，可以考虑根据具体情况联合接种减毒活疫苗和度普利尤单抗。专家组建议，在停止度普利尤单抗治疗后1个月给予活疫苗，然后在免疫后1个月重新开始度普利尤单抗治疗。作为生物制剂的主要处方者，专家应保持对目前批准的AD生物制剂的疫苗接种建议以及未来可能出现的建议的了解。
参与初级保健
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初级保健医生（PCP）在AD的管理中起着重要的作用。
作为大多数AD患者的首要护理点，PCP通常负责治疗轻度至中度病情的患者，并将那些需要专科护理的患者转诊，同时提供持续的维持护理和管理急性感染。因此，PCP对AD的病理生理学、诊断方法以及治疗策略和潜在的治疗相关不良反应的了解至关重要。由于PCP主要在社区层面工作，他们对共享护理系统的参与同样有助于培养一种主动、协作的、以患者为中心的AD管理方法。专家应与PCP有效地协调和合作，以实现最佳的患者预后。
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PCP、家属和专家之间持续的咨询和对话可能有助于确定有效的治疗方法。
例如，尽管初级保健医生通常不会为AD患者开具全身性治疗方案，但在考虑或启动这些治疗时，应确保告知他们相关信息，因为这些治疗可能会影响其他治疗或并存的健康状况。此外，初级保健医生可能还需要协助监测治疗的副作用或处理可能出现的并发症。
疾病缓解作用
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在6个月大的患者中使用生物制剂的等系统性治疗展现了潜在的疾病改善效果。然而，由于AD是一种可以随着某些患者年龄的增长而自发改善的疾病，因此，评估系统性治疗对疾病改善的实际效果可能会遇到困难。
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早期干预对疾病自然史和AD相关疾病发展的影响目前尚不清楚。
在治疗其他慢性疾病，如类风湿性关节炎时，已证实选择性的系统性治疗能够降低与之相关并发症的终身风险。特应性疾病往往在儿童早期表现为AD和食物过敏，并且常常会发展成其他特应性疾病，包括鼻炎、哮喘和嗜酸性食管炎。研究者们提出，若能在婴儿期或儿童早期预防或治疗AD，则有可能阻止食物过敏和特应性呼吸道疾病的发展。一些研究指出，早期发病和严重的AD症状，以及免疫球蛋白E致敏（可能由AD相关的皮肤屏障功能障碍所促进），可以作为预测晚年特应性疾病发展的指标。鉴于已知2型炎症细胞因子，尤其是IL-4，在免疫球蛋白E致敏和AD发病机制中起着关键作用，通过度普利尤单抗调节IL-4信号可能成为一种阻止特应性疾病进展的潜在治疗方法。最近一项对临床试验数据的荟萃分析发现，度普利尤单抗在年轻患者（＜18岁），特别是早期发病的AD患者（＜2岁）中具有潜在的疾病改善作用。尽管目前的研究需要更长时间的随访来确认这些发现，但初步结果已经显示出积极的迹象，这在之前尝试使用其他全身性药物治疗特应性皮炎未能取得进展的情况下尤其令人鼓舞。值得注意的是，AD通常与非特异性疾病（例如神经精神疾病）有关联，然而，目前关于早期有效管理AD对疾病进展影响的数据相对匮乏。
总结
conclusion
AD患者的生理体征、症状、相关并发症以及社会心理影响，给受影响的儿童及其父母或照顾者带来了沉重的负担。随着中度至重度AD系统性治疗的不断进步，人们期待能够提供更有效的治疗方案和更佳的风险效益比，以帮助AD患者实现病情控制。然而，仅依赖局部治疗和辅助治疗是不够的。本建议旨在为临床医生提供指导，以优化患者的治疗成果。
文献来源：Lawrence F Eichenfield, Mark Boguniewicz, Christine T Lauren,et al.Systemic Therapy for Atopic Dermatitis in Children and Adolescents: A United States Expert Consensus.Dermatology,2024 Oct 15:1-26. doi: 10.1159/000540920.
