导读
幼年皮肌炎（Juvenile Dermatomyositis，JDM）是一种儿童期发病的慢性自身免疫性疾病，主要特点为广泛性小血管炎，以特征性皮疹和对称性近端肌无力为主要临床特征，可并发心肺、胃肠道及神经等多系统受累。目前JDM的治疗主要采用糖皮质激素联合免疫抑制剂的治疗方案，但是大多数患儿对初始治疗没有完全应答，出现多次复发或者呈现出慢性持续状态，疾病管理方案仍需继续优化。本综述将以发病机制和生物标志物作为背景，阐述当前JDM治疗方案的进展情况。
一
病理机制和生物标志物
目前，JDM的发病机制尚不完全清楚，当前研究表明可能与免疫细胞失调、炎症、遗传和环境因素有关。JDM的治疗面临挑战，缺乏特异性生物标志物，但近年来的研究进展为疾病的病理机制和治疗提供了新的见解。
01
免疫细胞亚群
研究发现JDM患者的肌肉活检中存在包括T细胞和B细胞在内的炎症性免疫细胞浸润。此外，与B细胞生存相关的基因（如BAFF）的表达与疾病活动性相关。
02
线粒体生物标志物
JDM肌肉的基因表达数据显示线粒体功能障碍，这通过增加的循环线粒体DNA和MT-ND6蛋白表达得到证实。抗线粒体自身抗体与肌酸激酶（CK）和钙化症相关。
03
中性粒细胞和中性粒细胞外陷阱（NETs）
在JDM中，低密度粒细胞（LDGs）和NETs的形成与疾病活动度相关。NETs是细胞外DNA和染色质的网络，含有颗粒、线粒体DNA和组蛋白。
04
内皮/血管生物标志物
血管病变是JDM病理机制的重要部分。血管异常、血管生成和内皮激活的标志物与JDM的疾病指标或临床特征相关。
05
干扰素（IFN）
IFN及其相关基因和蛋白表达在JDM患者的关键组织（血液、肌肉和皮肤）中持续增加。IFN-alpha在JDM外周血液中的增加通过单分子阵列分析（Simoa）发现。IFN相关蛋白，如galectin-9和CXCL10，已被验证为与疾病活动相关的生物标志物。
二
治疗建议
JDM的治疗药物主要是免疫抑制或免疫调节类，其机制概述见表1，然而药物的随机对照试验有限，治疗主要基于低质量数据，例如病例报告、回顾性研究和开放标签前瞻性研究。目前这些数据已被汇编成专家推荐或共识治疗计划，有助于指导治疗。
表1 青少年皮肌炎当前疗法的作用机制
a包括泼尼松和甲泼尼松龙及等效物
Ab：抗体；CTLA4：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4；Fc：片段结晶区；IgG：免疫球蛋白G；IL：白介素；PMNL：粒细胞；TNF：肿瘤坏死因子。
01
初始治疗
多数治疗方案以大剂量糖皮质激素（如高剂量口服泼尼松或脉冲式静脉注射甲泼尼龙）和甲氨蝶呤（MTX）开始。对于中度JDM，所有推荐方案都包括MTX和高剂量泼尼松，可视病情选择添加静脉注射甲基泼尼松龙（IVMP）或IVMP和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗。对于皮肤表现为主的JDM，所有方案都包括羟氯喹，可加用MTX或MTX联合高剂量泼尼松（表2）。
表2 JDM的初始治疗建议及共识方案
02
难治性JDM的治疗
尽管对于JDM的治疗选择多样，但大多数患者都存在慢性或反复发作的特点，对于这类难治性患者，治疗指南更加多样化，包括多种选择或组合，如生物制剂疗法（表2）。在目前的指南和共识治疗计划（CTPs）建议中，都将大剂量糖皮质激素作为中度至重度JDM初始治疗的主要药物。除了以皮肤症状为主、重度JDM及伴有间质性肺病（ILD）的JDM外，建议中都推荐使用MTX。IVMP也作为大多数建议推荐的备选方案。此外一些建议还推荐了MTX的替代品。对于中度患者，环磷酰胺（CYC）通常也作为一种治疗选择。
对于难治性JDM的治疗，尽管IVIG是最常使用的，但来自世界各地的建议存在更多差异。总体方案包括吗替麦考酚酯（MMF）、环孢素（CsA）、硫唑嘌呤（AZA）、CYC以及生物制剂，包括利妥昔单抗（RIT）、肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）、阿巴西普和托珠单抗，以及血浆置换。
表3 难治性JDM的治疗建议及共识方案
A/sm：增加或替换选择；Alt：替代方案；Arm：四种生物选择之一；Cons ：考虑；Op：增加方案；Swop：替换方案；ABAT：阿巴西普；ADA：阿达木单抗；AZA：硫唑嘌呤；BSR：英国风湿病学会；CARRA：儿童关节炎和风湿病研究联盟；CNI：钙调神经磷酸酶抑制剂；CSA：环孢素；CYC：环磷酰胺；DMARD：改善病情的抗风湿药；GC：高剂量口服糖皮质激素；GKJR：德国和奥地利儿科风湿病学会；HCO：羟氯喹；ILD：间质性肺病；INF：英夫利昔单抗；IVIG：静脉注射免疫球蛋白；IVMP：静脉注射甲泼松龙；JADM：幼年型肌痛性皮肌炎；JDM：幼年型皮肌炎；Mod：轻度；MMF：霉酚酸酯；MTX：甲氨蝶；PE：血浆置换；RIT：利妥昔单抗；S/Sev：严重；SRGPRD：日本厚生劳动省支持的儿童风湿病科学研究小组；SHARE：欧洲儿童风湿病单一中心；Tacro：他克莫司；TNFi：肿瘤坏死因子a抑制剂；TOCI：托珠单抗。
x:已公布治疗建议或共识治疗计划的一部分
03
新兴治疗
新兴治疗提供了更精准的治疗选择，可能为JDM患者带来更好的疗效和更少的副作用（表4）。
针对IFN信号通路的治疗，目前研究表明，Janus激酶（JAK）抑制剂显示出治疗JDM的潜力。针对B细胞的方案，包括抗CD20抗体（如利妥昔单抗）和其他B细胞靶点（如BAFF、TACI、CD19）。关于自体CAR-T细胞疗法在JDM中的应用中，也展示了通过靶向B细胞可以重置免疫系统，并具有可以使患者停用所有免疫抑制治疗的潜力。最后，针对线粒体功能障碍和NETs的治疗，N-乙酰半胱氨酸（NAC）和二甲双胍在相关的研究中，也都被证明可能对JDM的治疗有益。
表4 幼年型皮肌炎治疗新兴疗法的作用机制
Ab：抗体；BAFF b：细胞活化因子；BCMA b：细胞成熟抗原；CAR ：嵌合抗原受体；FcGammaRIIb： 免疫球蛋白G Fc段低亲和力受体Ⅱb；IFN ：干扰素；IFNAR1 ：干扰素α和β受体亚基1；JAK：janus激酶；TACI ：跨膜激活剂和CAML相互作用剂。
三
结论
JDM是一种复杂的疾病，需要综合考虑疾病的严重程度、患者的具体情况以及可能的长期并发症来制定个体化的治疗方案。随着对JDM病理机制的深入了解，未来可能会有更多针对性的治疗方法被开发出来。目前，JDM的治疗主要集中在控制炎症和缓解症状，但新兴的治疗策略提供了更多的希望，尤其是针对IFN信号通路和B细胞的治疗。这些治疗策略可能为JDM患者提供更有效的治疗方法，改善他们的生活质量，并减少长期并发症。随着研究的进展，我们期待能够为JDM患者提供更加精准和个性化的治疗方案。
参考文献：Kim, Hanna. Juvenile Dermatomyositis: Updates in Pathogenesis and Biomarkers, Current Treatment, and Emerging Targeted Therapies. Pediatric Drugs, 2024, doi: 10.1007/s40272-024-00658-2.
