受到技术进步和对胶质母细胞瘤更深入认识的鼓舞，默克（Merck）、卡西亚治疗（Kazia Therapeutics）、科里克斯治疗（CorriXR Therapeutics）等公司正在针对这种通常致命的脑瘤进行研究。对于一种罕见但毁灭性的脑瘤——胶质母细胞瘤（glioblastoma），情况可能正在发生转变。尽管过去二十年临床试验屡遭失败，但默克、卡西亚治疗等公司的新型治疗方法正在为患者带来希望。
尽管胶质母细胞瘤多形性（GBM）被认为是一种罕见的癌症，但它也是成人中最常见和最具侵略性的原发性脑瘤。五年生存率不到5%，尽管持续努力，但新成功疗法的等待已经很长时间了。
“胶质母细胞瘤是一个非常、非常具有挑战性的目标，”卡西亚治疗的首席执行官约翰·弗伦德（John Friend）告诉BioSpace，并补充说自默克的替莫唑胺（temozolomide）在1999年获批以来，该适应症没有真正成功的新疗法。“在过去20多年里，我们真的没有看到任何资产带来任何好处。”
2017年，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）的Opdivo在一项三期试验中未能改善总生存期，超过了基因泰克（Genentech）的Avastin。两年后，2019年，其实验性基因疗法针对GBM的三期失败导致Tocagen的股票暴跌，最终与Forte Biosciences进行了反向合并。同样在2019年，一个独立的数据监测委员会建议艾伯维（AbbVie）停止其抗体药物偶联物Depatux-M在GBM的三期研究，因为在中期分析中发现缺乏生存益处。
这些失败和其他失败导致许多制药和生物技术公司回避胶质母细胞瘤，弗伦德说。
然而，最近投资者和制药商对神经肿瘤学的兴趣有所增加。生物制药管线正在推进研究小分子、免疫疗法和溶瘤病毒，这些可能改变这种致命疾病的发展进程。其中最先进的是卡西亚的脑渗透P13K小分子，而许多早期项目，包括默克和黑钻治疗（Black Diamond Therapeutics）所拥有的项目，正在进入并经过临床试验。
脑瘤投资基金的联合创始人瓦妮莎·阿尔门德罗（Vanessa Almendro）表示，今天令人兴奋的是，人们开始理解这个领域的风险和机会。她将其比作20年前黑色素瘤的情况，当时亚型出现指导治疗决策。
“今天我们可以对这些适应症进行亚型分类，”阿尔门德罗告诉BioSpace。“我们开始了解如何在临床试验中更好地将治疗方式与正确的患者匹配。”
小分子处于前沿
随着治疗技术的进步，阿尔门德罗预测小分子仍将是胶质母细胞瘤的前沿。“这是我们最了解的模式，”她说。
这一假设在10月份获得了支持，当时默克进入GBM领域，以3000万美元的前期付款收购了Modifi Biosciences，里程碑付款可能达到13亿美元。Modifi正在开发一类新的口服小分子，旨在通过DNA修饰杀死癌细胞，对胶质母细胞瘤有潜力。
DNA修复缺陷是肿瘤细胞的特征，也是治疗抵抗的主要驱动力。Modifi的基于替莫唑胺的药物MOD-246旨在通过DNA修复途径根除癌症——在胶质母细胞瘤的情况下，通过针对缺乏MGMT蛋白的细胞。正在进行的研究性新药使能研究，预计临床试验将在2025年开始。
在开发过程中更进一步的是卡西亚的帕克利西布（paxalisib），这是一种由基因泰克最初开发的口服小分子抑制剂。目前正在进行二/三期试验，帕克利西布抑制PI3K的作用，PI3K是许多癌症中活跃的细胞生长和分裂的关键控制器。尽管PI3K多年来一直是乳腺癌和淋巴瘤的既定治疗靶点，但弗伦德表示，胶质母细胞瘤的挑战一直是绕过血脑屏障（BBB）。帕克利西布旨在穿越BBB。
7月份的二/三期研究数据帮助确定了药物最有效的特定患者亚群。弗伦德解释说，MGMT蛋白启动子区域的高甲基化水平意味着对替莫唑胺有更好的反应和提高的生存率。未甲基化患者的中位生存率不到甲基化患者的一半——12个月对26至28个月——意味着帕克利西布在预后最差的患者中显示出最大的益处。早期治疗也很重要。虽然复发患者在接受试验时没有显示出益处，但新诊断的未甲基化患者总体生存率提高了33%。
卡西亚将在12月与FDA会面，讨论帕克利西布在新诊断的GBM患者中批准的潜在途径。
与此同时，黑钻治疗正在开发一种表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂BDTX-1535，用于胶质母细胞瘤。公司表示，超过50%的GBM患者表达一个或多个致癌表皮生长因子受体改变，使其成为EGFR抑制剂的潜在靶点。在完成的一期试验之后，黑钻正在为复发GBM患者招募一个零/一期研究，计划在计划的切除之前进行。
细胞和基因疗法：下一个前沿
CAR-T细胞疗法之父卡尔·琼（Carl June）今年早些时候预测，CAR-T将成为脑癌的突破性疗法。“我认为五年后，我们将拥有FDA批准的用于胶质母细胞瘤的CARs，”他在其机构宾大佩雷尔曼医学院的一份声明中说。确实，正在取得进展。
在吉利德子公司Kite的支持下，宾州医学中心的研究人员在3月份分享了六名复发胶质母细胞瘤患者接受“双重目标”CAR-T治疗的结果，该疗法针对EGFR和白介素-13受体α2。这是第一次将具有两个目标的CAR-T细胞疗法用于GBM患者。脑脊液给药后24至48小时的MRI扫描显示，所有六名患者的肿瘤大小都有所减小。宾州报告称，一些患者的减少持续了几个月。
CAR-T疗法的一个担忧，特别是当输送到大脑时，是神经毒性。在宾州试验中，研究人员报告所有六名患者都出现了大量但可管理的神经毒性。
“细胞疗法可能是下一个前沿，”阿尔门德罗说。尽管面临挑战和复杂的制造，“我们认为这个领域正在发展，”她说。
与此同时，科里克斯治疗正在通过基因疗法针对肿瘤的NRF2途径来解决药物抗性问题。NRF2的遗传敲除可以缓解导致对标准护理产生抗性的问题，科里克斯首席执行官黛博拉·莫拉德（Deborah Moorad）解释说。
“我们不仅仅是在某些东西上增加更多的药物，”她告诉BioSpace。“我们真正在看如何将肿瘤的DNA拆开，有效地治疗患者。”
该公司首先将其资产用于口腔癌的IND使能研究，计划将其作为第二个目标。
针对免疫反应
尽管位于大脑中，胶质母细胞瘤会导致广泛的免疫抑制。一些研究人员和公司正在转向治疗性疫苗，试图实现对肿瘤的免疫反应。
罗斯韦尔公园综合癌症中心的研究人员正在开发一种名为SurVaxM的疫苗，该疫苗刺激CD4和CD8 T细胞瞄准肿瘤细胞上的Survivin蛋白。SurVaxM还有助于产生攻击肿瘤细胞的抗体。在一项二期研究中，接受疫苗治疗的患者实现了超过12个月的无进展生存期，而标准护理的患者为四个月。总体生存率从标准护理的15个月增加到接受SurVaxM治疗的患者的30个月以上。该癌症中心正在进行一项二期b研究。
另外，在NCI中心的神经肿瘤学分支，一组研究人员正在开发一种从手术期间收集的肿瘤细胞中提取的疫苗。这些细胞在实验室中接受辐射处理，直到它们不再生长但尚未死亡，并与增强免疫反应的第二个组分混合。科学家们表示，疫苗可能在化疗后用于去除残留的肿瘤细胞，或将“冷”肿瘤细胞转化为“热”肿瘤细胞，使它们对检查点抑制剂敏感。
根据Precedence Research的数据，GBM市场目前价值接近30亿美元，预计到2033年将达到57亿美元。报告透露，过去四年手术治疗的收入下降，因为靶向治疗和免疫疗法有所增长。
莫拉德表示，她认为对胶质母细胞瘤的兴趣一直存在。“技术只是迎头赶上。我们将看到更多的（投资）向前发展，”她说。“人们正在变得大胆。”
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