代谢组学：破解脑与眼的健康密码
生物过程涉及基因、RNA、蛋白质和代谢物之间的相互作用，而环境因素可以在各个层面改变生物过程，这些复杂的相互作用共同塑造了疾病的表型。
“组学”是一种高通量分析生物过程的方法，可在各个层面追踪生物过程的变化。“代谢组学”是最新发展的组学技术，针对样本中的代谢物进行的高通量识别和定量。代谢物是指代谢过程的产物或底物，包括氨基酸、糖类、脂质、有机酸等。代谢组学根据检测的范围分为非靶向和靶向代谢组学：非靶向代谢组学旨在全面检测样品中尽可能多的代谢物，主要用于生物标志物的探索和发现；靶向代谢组学专注于具有相似功能或参与相同代谢途径的特定代谢物，主要用于验证非靶向研究的结果，或作为生物途径的验证工具。代谢组学主要使用核磁共振（NMR）光谱和质谱（MS）技术，常见的样本来源包括血液、血清、血浆、尿液、脑脊液、实体组织和细胞等。
眼代谢组学
眼部疾病通常是复杂的多因素疾病，而由于血-房水屏障和血-视网膜屏障，眼部自身代谢组受全身环境的影响较小，因此是理想的代谢组学分析器官。眼部可用于分析的样本包括角膜、晶状体、视网膜泪腺、眼睑、玻璃体、房水和泪液等。其中，玻璃体是最常用的眼部组织之一，因其在手术中易于获得，且解剖结构靠近视网膜。此外，血浆或血清代谢组学也用于研究血-视网膜屏障受损或与全身相关的眼部疾病。
参考文献：
Luo Y, Cui HP, Liu Y, Chen L. Metabolomics and biomarkers in ocular matrix: beyond ocular diseases. Int J Ophthalmol. 2020;13(6):991-1003. Published 2020 Jun 18.
与眼部疾病相关的代谢物水平异常
干眼症
研究表明干眼症患者泪液中的皮质醇（CORT）、4-雄甾烯-3,17-二酮（ADIONE）、17-α-羟孕酮（17-OHP）水平显著降低。这些代谢物与炎症相关，提示干眼症的病理机制可能与炎症失调有关。
提升视觉分辨率
圆锥角膜（KC）：KC患者的泪液代谢物显著变化，包括糖酵解和三羧酸循环（TCA）代谢物的增加（如异柠檬酸、苹果酸）和氧化应激标志物谷胱甘肽（GSH）与氧化型谷胱甘肽（GSSG）比例的下降，表明氧化应激可能在KC中发挥重要作用。
青光眼
青光眼：房水代谢组学研究发现，青光眼患者的谷氨酸水平升高，而葡萄糖含量显著下降。谷氨酸过多可能通过激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体导致视网膜神经节细胞凋亡。葡萄糖减少可能导致ATP生成减少，进而引起眼内压（IOP）变化。
白内障
与糖尿病相关的白内障患者房水中抗氧化剂（如甲基四氢叶酸、牛磺酸、烟酰胺、黄嘌呤和尿酸）水平降低。这些变化表明，氧化应激和抗氧化能力下降可能是糖尿病白内障的关键机制。
糖尿病性视网膜病变（DR）
DR患者房水和玻璃体中的乳酸、琥珀酸水平下降，而谷氨酰胺、天冬酰胺水平升高。这种代谢紊乱可能与三羧酸循环功能减弱、氧化应激和炎症增加有关。
视网膜脱离（RRD）
RRD患者玻璃体中的酪氨酸、尿素水平升高，而某些鞘脂类代谢物（如神经酰胺）减少。这可能提示RRD伴随的代谢需求增加和炎症反应增强。
眼部基质中的全身疾病标志物
·糖尿病及其并发症：
1.角膜
糖尿病患者角膜中糖胺、甜菜碱等代谢物水平升高，而与糖酵解相关的代谢物（如丙酮酸、3-磷酸甘油醛）显著降低。这反映了高糖状态下代谢通路的紊乱。
2.视网膜病变
糖尿病性视网膜病变患者的三羧酸循环中间产物（如琥珀酸）水平下降，同时氧化应激和炎症相关代谢物增加。
·多发性硬化症（MS）
泪液代谢组学显示，MS患者磷脂类代谢物（特别是鞘磷脂）显著减少。这表明，泪液中的脂质代谢变化可能反映中枢神经系统的病理过程。
·低氧性脑病
研究发现，新生儿低氧性脑病患者的视网膜代谢发生显著变化，其中CDP-胆碱作为一种生物标志物，提示其可能与低氧诱导的神经损伤有关。
·阿尔茨海默病
由于眼部与中枢神经系统的关联，某些眼部代谢物（如视网膜或泪液中的特定脂质和氨基酸）可能反映阿尔茨海默病的早期代谢变化。
·其他代谢性疾病
眼部基质中的代谢物变化（如视网膜中的甘露糖和葡萄糖水平）可能提示系统性代谢紊乱，这为早期诊断全身性代谢疾病提供了新思路。
参考文献：
Luo Y, Cui HP, Liu Y, Chen L. Metabolomics and biomarkers in ocular matrix: beyond ocular diseases. Int J Ophthalmol. 2020;13(6):991-1003. Published 2020 Jun 18.
脑代谢组学
脑作为人体最复杂的器官之一，其组成尚未完全被揭示。代谢组学为探索中枢神经系统疾病的新治疗方法和生物标志物提供了一种新方法。迄今为止，由于脑组织样本获取受限，仅能通过动物模型或尸检样本实现，大多数代谢组学研究集中于生物流体（如血清、血浆或尿液）。然而，研究脑组织对于理解病理过程仍至关重要。针对脑组织的代谢组学研究面临多重挑战，包括样本提取的复杂性、大脑异质性、样本储存条件以及广泛覆盖不同浓度脂溶性和部分极性化合物的样本处理需求。
脑代谢组学目前的研究重点在于，探究不同脑区代谢物的异常变化并关联至相应的代谢通路，通过整合这些信息，尝试建立生物通路异常与病理生理状态之间的联系，从而获得全面的脑代谢紊乱概况。
参考文献：
Gonzalez-Riano C, Garcia A, Barbas C. Metabolomics studies in brain tissue: A review. J Pharm Biomed Anal. 2016;130:141-168.
与神经退行性疾病相关的代谢标志物
·阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）
研究发现，新生儿低氧性脑病患者的视网膜代谢发生显著变化，其中CDP-胆碱作为一种生物标志物，提示其可能与低氧诱导的神经损伤有关。
·帕金森病（Parkinson's Disease, PD）
帕金森病主要特征是黑质多巴胺神经元的退化和路易小体的形成。代谢组学研究揭示，多巴胺水平显著下降，反映了多巴胺能系统的损伤。同时，琥珀酸减少表明线粒体功能障碍，脂类代谢如神经酰胺水平升高与神经炎症及细胞凋亡相关。
·亨廷顿病（Huntington's Disease, HD）
亨廷顿病是一种遗传性神经退行性疾病，其主要表现为运动障碍和认知功能退化。代谢组学分析发现，谷氨酸水平升高可能导致兴奋性毒性，损害神经元功能；而γ-氨基丁酸（GABA）的减少则表明抑制性神经递质的平衡被破坏。此外，氨基酸和脂肪酸代谢紊乱反映了线粒体功能障碍，这些代谢特征为HD的早期诊断和治疗靶点提供了方向。
供了新思路。
脑代谢组学的当前趋势
当前脑代谢组学研究的重点是采用高性能质谱（MS）技术深入解析脑代谢物的组成和结构。近年来，快速质谱（shotgun MS）、液相色谱-质谱（LC-MS）和气相色谱-质谱（GC-MS）因仪器性能的提升得到了广泛应用。这些技术具有高灵敏度和高分辨率，能够全面分析脑中复杂的代谢物成分和结构。然而，脂肪酸链位置（sn-位置）和碳-碳双键位置的精准确认仍是技术挑战，但臭氧裂解、紫外光解离等新技术正在推进这些领域的突破。
此外，质谱成像（MSI）技术通过基质辅助激光解吸电离（MALDI）揭示脑代谢物的区域分布，成功构建了脑分子组织学图谱。尤其在阿尔茨海默病（AD）研究中，MSI技术定位了海马区脂质变化，为疾病机制研究提供了重要线索。
脑脂质组学中，样本处理采用液-液萃取方法，如Folch法或甲基叔丁基醚法，并通过三重四极杆质谱（QQQ-MS）或高分辨质谱进行靶向与非靶向分析，以鉴定疾病相关脂质标志物。未来，进一步发展高分辨质谱和数据处理技术，有望全面揭示脑代谢的复杂性，为脑疾病诊断与治疗提供更多新思路。
参考文献：
Yoon JH, Seo Y, Jo YS, et al. Brain lipidomics: From functional landscape to clinical significance. Sci Adv. 2022;8(37):eadc9317.
编辑：吴欣阳
校对：杨诗歌
排版：bonbon
审核：曹秋晨
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