二十九种酰胺合成方法:机理、特点、应用和选择

学术   教育   2024-07-09 21:09   上海  

制备酰胺是有机合成中最常见的反应之一,也是近几年来多肽药物,核酸药物制备的关键反应。合成酰胺键的反应在实验室非常广泛,目前合成酰胺的反应类型也非常多,今天就一起总结一下合成酰胺的方法。

一:酸胺缩合制备酰胺

(酸胺缩合反应——反应机理、案例和经验分享 及 各种缩合剂反应机理,副产物详解酸胺缩合反应是有机化学中的常用又温和的方法的制备酰胺键的最常用方法之一。

最常用的制备酰胺的缩合剂有下面几种:
1.DCC, EDCl,DIC等碳二亚胺类缩合剂
2.HATU,HBTU, HCTU, TBTU等翁盐类的缩合剂
3.BOP, PyBOP等翁盐类的缩合剂
4.CDI( N,N-羰基二咪唑)
使用不同缩合剂对于反应有巨大的改变,当然碱的选择还有活化剂的选择,反应投料顺序,温度的改变,反应时间的控制,对酸铵缩合成酰胺都有不同程度的影响。在投反应之前,投反应过程和反应监测时应该认真处理,从而让反应又干净又高产。

二:酰卤法
六种羧酸制备酰氯的方法
酰卤(酰氯、酰溴和酰氟)与氨或胺作用是合成酰胺的最简便又很常用的方法。
通过酰氯、酰溴与脂肪族、芳香族胺均可迅速酰化,以较高的产率生成酰胺。但酰氟对水和其他亲核试剂较为稳定。一般酰氯、酰溴与胺反应是放热的,有时甚至极为激烈,因此通常在冰冷却下进行反应,亦可使用一定量的溶剂以减缓反应速度。

常用溶剂为二氯乙烷、乙醚、四氯化碳、甲苯等。由于反应中生成的卤化氢,因此需要用碱除去卤化氢,以防止其与胺成盐。有机碱和无机碱均可用于此类反应,常用的有机碱有三乙胺、吡啶等,常用的无机碱有Na2CO3,NaHCO3,  K2CO3,NaOH, KOH等。
在研究中我们发现,许多反应用无机碱反应更干净且容易处理。对于一些位阻较大活性很低的芳胺,往往即使用酰氯也有可能不发生反应,此时我们需要加入催化剂如DMAP等,有时也可不加任何碱直接由胺和酰氯高温回流反应得到酰胺。

酰氯主要通过二氯亚砜和三氯氧磷的制备,高沸点的底物来说,二氯亚砜是最合适的试剂;一般的酸在二氯亚砜回流数小时后,蒸掉过量二氯亚砜及溶剂后,再用些甲苯带一下残余的二氯亚砜即可用于下步反应。

对低沸点的底物来说,则使用三氯氧磷较为方便,主要由于低沸点很容易蒸馏出来。
对于a-氨基酸,由于相应的酰氯在加热会分解,因而一般不通过二氯亚砜和三氯氧磷的制备。当分子中有对酸敏感的官能团存在时,无法使用二氯亚砜,一般采用等当量的草酰氯和碱(少量的DMF有较好的催化作用), 一锅发生酰氯再直接用于下步反应,最近也有文献报道应用三氯均三嗪在碱存在下可一锅将酸转化为酰氯。
由于酰氯的活性太高,一般很难鉴定,有时为了判断酰氯是否生成,一般取出一点加入过量的苄胺或甲醇等,通过TLC确认反应进行的程度,也可以蒸干溶剂通过HPLC,LC-MS或NMR确认。
a-氨基酰氯一般也通过以上两种方法合成。芳香酰氯相对烷基酰氯要稳定的多,例如苯甲酰氯加入水中也要近半个小时才能分解完全。

三:酯交换为酰胺

制备酰胺 ——氨酯交换反应酯制备酰胺键  的反应机理,反应案例和反应经验

酯和氨水反应可以很方便地得到酰胺。这是实验室常用的一种制备酰胺的方法之一。特别是在环化合物的合成中,直接将酯的氧转化成二级胺,提供了更多的操作空间。

四:酰基叠氮法

叠氮磷酸二苯酯(DPPA)制备叠氮化物,酸酯,酰胺

酰基叠氮也是一个较为温和的酰化试剂,由于在反应时其不会引起光学活性物质的消旋且对水及其他亲核试剂较为稳定,因而常用于肽及化合物库的合成.但酰基叠氮由于反应活性低,对于位阻大且亲核性低的胺是不适用的。

五:氰基水解合成酰胺

腈水解制备酰胺 and 酰胺脱水制备腈——反应机理,反应案例和反应经验

腈加水可以分解为伯酰胺。由于伯酰胺会继续水解为羧酸,一般要控制水解的条件。目前有许多方法报道,有时需要根据底物的特性选择酸性,碱性或中性的水解条件。作为中性的条件,也有文献报道使用镍或钯催化剂的方法。

酸性水解:在酸性条件下与饱和碳相连的氰基,可以在酸中很方便的水解转化为酰胺,并在条件较为剧烈时,很容易进一步水解成酸。但乙烯基或芳基腈的水解条件则要求剧烈得多,一般需要强酸条件,而且一般不会进一步水解。

碱性水解:在碱性条件下,利用过氧化氢氧化的方法可在室温下短时间内水解腈为伯酰胺,这是一个较为可靠的方法。利用NaOH(aq.)-CH2Cl2相转移催化体系,DMSO-K2CO3体系可以用于各种腈水解为伯酰胺。

六:利用酸酐制备酰胺

酸酐与酰卤类似,亦能作胺的酰化剂,但酸酐的活性比相应的酰卤弱,因此它的胺的反应速度比酰卤慢。

伯胺、仲胺均能与乙酐顺利反应,但脂肪族伯胺与乙酐以应往往生成N-乙酰化及N,N-二乙酰化的混合物,两者的比例与伯胺的结构有关。当结构为RCH2NH2的伯胺乙酰化时,主要生成N,N-二乙酰化产物;当结构为RR1CHNH2的伯胺乙酰化时,则生N-乙酰化的混合物。结构为RR1R2CNH2的伯胺乙酰化时, 仅得N-乙酰化产物。

七:Ritter(里特)反应

Ritter(里特)反应——强酸环境下醇 和 腈反应制备 酰胺的反应机理,反应案例和反应经验

在强酸环境下醇和腈反应制备酰胺的反应。

叔碳正离子加成到腈基的氮原子上生成的腈盐加水分解得到相应的酰胺加水可以分解为酰胺。一般能产生碳正离子化合物都可以发生这类反应。由于醇或烯烃在浓硫酸或其他强酸加热条件下反应,一般在此条件下稳定的腈都可用于该类反应。这类反应通过腈和酸在溶剂中反应,但对于乙腈来说,直接用乙腈中反应即可,对于其他较为复杂,沸点较高的底物,一般用冰醋酸稀释。

八:Chan–Lam偶联反应

Chan-Lam(陈-林)偶联反应——醋酸铜催化下 硼酸化合物氧化 交叉偶联进行芳基、烯基和烷基化的反应机理,反应案例,反应经验

酰胺类化合物或腈和硼酸反应得到多取代的酰胺。

九:Overman重排

通过烯烃的1,3-位置互换将烯丙基三氯乙酰亚胺酯转化为烯丙基三氯乙酰胺进而将烯丙醇转化为烯丙胺的反应。


十:Passerini反应

羧酸,C-异氰化合物和羰基化合物三组分缩合得到α-酰氧基酰胺的反应,此反应与 Ugi反应类似。

十一、 Ugi反应

羧酸, C -异腈,胺和羰基化合物进行四组分缩合得到二酰胺(二肽)的反应。

十二、Schotten-Baumann反应

1884年,C. Schotten报道了在水中氢氧化钠存在下由哌啶和苯甲酰氯反应高效合成N-苯甲酰基哌啶的反应。1886年,E. Baumann发现在相同的反应条件下,醇和苯甲酰氯反应可以得到苯甲酸酯,醇和苯甲酰氯在水中混合,然后加入氢氧化钠水溶液,产物酯可以快速高产率的析出。Baumann还发现多羟基的化合物如葡萄糖和甘油也可以利用此反应进行苯甲酰化。在碱的水溶液催化下,醇或胺与酰卤或酸酐反应制备酯或酰胺的反应被称为 Schotten-Baumann反应。

十三、Polonovski反应

叔胺的氮氧化物用活性试剂(如乙酸酐)处理,重排生成 N,N-二取代乙酰胺和醛的反应。

十四、Schmidt重排

Schmidt反应是指酸催化下叠氮酸或叠氮化合物和亲电试剂(羰基化合物,叔醇和烯烃)反应重排放出氮气得到胺,腈,酰胺或亚胺的反应。

十五、肟重排

在酸催化下肟重排得到酰胺的反应

十六、 Wolff重排

α-重氮酮重排得到烯酮的反应。烯酮是非常重要的有机中间体。可以和水反应制备羧酸,和醇反应制备酯,和胺反应制备酰胺,发生 Staudinger烯酮环加成合成各种四元环化合物(可以和烯烃,醛酮和亚胺进行 [2 + 2] 环加成得到环丁酮,β -内酯和β -内酰胺)。

十七、Eschenmoser–Claisen酰胺缩酮重排

烯丙醇类化合物和N,N-二甲基乙酰胺二缩酮在加热条件下重排得到γ,δ-不饱和酰胺的反应。由于Eschenmoser是基于Meerwein对于酰胺交换的研究而发现此反应,此反应也被称为Meerwein–Eschenmoser–Claisen重排。

十八、Goldberg偶联反应

酰胺类化合物和芳香卤代物反应得到多取代的酰胺。

十九、Buchwald_Hartwig反应

钯催化的偶联反应——Buchwald-Hartwig偶联反应的机理和经验分享

酰胺类化合物和芳香卤代物反应得到多取代的酰胺

二十、铜盐催化下三芳基铋和酰胺反应

铋盐参与的芳基化最近也有一些报道,且收率较相应的硼酸为好。它的反应条件更为温和,可以在室温条件下反应完全。铋盐除了可以对简单的酰胺进行芳酰胺化外,还可以对酰亚胺,脲以及磺胺等进行芳酰胺化。由于铋盐存放在空气中是稳定的,因此其反应操作简便。但是三芳基铋一般需要自制并且当芳环上有强吸电子基团时不易合成,这也是用三芳基铋进行芳酰胺化的局限性。当酰胺的N上没有取代基时,会发生二芳基化产物,所以三芳基铋较多用来内酰胺和仲酰胺的芳酰胺化。当底物位阻较大时,可以将溶剂换成氯仿,从而提高反应的温度,反应的转化率也较高。

A slurry of thesubstrate, triphylbismuth (1.1 eq), anhydrous Cu(OAc) 2 (1.0 eq.),the teriary amine (1.0 eq.) in methylene chloride (2.5 ml / mmol of substrate)was stirred at room temperature for 24 hr. the products were isolated by direchflash column chromatography of the crude reaction mixture with preabsorption onsilica gel in 93%.

二十一、Kinugasa β-内酰胺合成反应

二十二、Breckport β-内酰胺合成

二十三、Davies铁手性助剂

二十四、Alper羰基化反应

邻位含有脂肪胺的卤代芳烃,烯基胺,烯基氮杂环丙胺等等和一氧化碳在Pd,Ru或Rh等催化剂催化下,进行插羰关环制备环酰胺的反应。

二十五、Snieckus氨基甲酸酯重排

氨基甲酸- O -芳基酯进行邻位金属化后,氨基甲酰基由氧迁移到邻位的碳上得到邻酚基苯酰胺的反应。与 Hauser–Beak反应 类似。空间位置相近的位点也可以进行反应。

二十六、常用试剂----Mukaiyama试剂

CMPI促进的羧酸与亚胺生成β-内酰胺的反应也具有重要的合成价值 (式6)[12],但是高分子负载试剂不能发生该反应。如果将吡啶环上的氯原子换为碘原子生成改良的Mukaiyama试剂,在超声的条件下也可以得到满意的结果[13]。

二十七、Atherton-Todd反应 制备磷酰胺

亚磷酸二乙酯的P-H键在温和的碱性条件下与四氯化碳的作用,把P-H键转换成P-Cl键,接着和胺反应合成磷酰胺。

二十八、 插羰反应制备羧酸及其衍生物实例

钯催化的插羰反应的反应机理和经验分享

插羰反应也可以制备酰胺。

二十九、 Minisci反应

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