Michael (迈克尔加成)构建c-c健——来自1887年的古老的最有价值的且十分重要的有机反应分享机理,案例和反应经验

文摘   2024-07-25 23:00   上海  

迈克加成是化学合成中最常用的增长碳链的方法,迈克尔(Michael)反应是指在碱催化下能提供亲核负碳离子的化合物和一个亲电共轭体系(如: α、β-不饱和醛 、酮 、羧酸 、酯、腈、硝基化合物等)发生的共轭加成反应。来自1887年的古老的最有价值的且十分重要的有机反应。

亲核试剂对α, β-不饱和醛、酮、腈、羧酸衍生物、硝基化合物(Michael受体)的1, 4-加成反应。该反应不管在科研当中还是考研有机化学等测试当中都是最重要的反应之一。

  • 试剂:碱(哌啶、NEt3、NaOH、KOH、NaOEt、KOt-Bu)、质子溶剂或非质子溶剂

  • 反应物:迈克尔供体(源自醛、酮、腈、β-二羰基化合物或杂原子等的亲核烯醇离子)、迈克尔受体(α,β-不饱和体系或缺电子双键或三键)

  • 产物:迈克尔加合物

  • 反应类型:羰基缩合

  • 成键类型:C-C



反应通式:

从形式上看是对C=C的加成,而实际上是通过1,4加成反应后,再通过烯醇式与酮式互变而成的。 

反应机理:

迈克尔加成是一个可逆反应,在加热条件下用碱处理,产物可以发生分解。

由于羰基是强吸电子基团,致使亚甲基中的碳原子的电子云密度降低,在碱的作用下,容易失去质子而形成比较稳定的碳负离子,生成的碳负离子再作为亲核试剂参与之后的反应。 

有两种进攻,1,2加成得到的产物中无共轭效应,氧负离子不能分散,不稳定,而1,4加成得到的产物,有P-Π共轭体系,负电荷能被很好的分散,生成比较稳定的碳负离子。所以迈克尔加成反应实际上是不饱和醛、酮的1,4-加成反应。 普遍的观点是1,4是热力学控制的而1,2是动力学制的,但是关于1-4,1-2加成的其他观点也非常有道理,如软硬酸碱理论和反应时常,温度,溶剂,空间位阻等等。


迈克尔加成反应必须在碱的催化下进行,常用的碱有:金属钠、乙醇钠、氢化钠、氨基钠和有机碱等。根据反应物的反应活性来选择合适的碱,如果反应物双方均有较高的反应活性时,用较弱的碱也能使反应进行


应用案例:

迈克尔加成反应常与分子内的羟醛缩合反应联合起来构建环,称为罗宾森环化反应。 

当亲核试剂的两个位置都可以和α,B一不饱和羰基化合物发生迈克尔加成反应时,反应大多发生在取代基较多的碳原子上。



Aldol(羟醛缩合)反应——有活性α氢的醛、酮、羧酸和酯等,与羰基化合物亲核加成,得到α-羟基醛或酸的反应机理,反应案例和经验


 柴崎研究组开发了催化不对称迈克尔反应很有效的La-linked-BINOL催化剂。此催化剂不但有广泛的选择性,对空气也非常稳定





烯醇甲硅烷在路易斯酸条件下能进行麦克尔加成 

经验分享:

下列因素有利于 Michael 加成:

① 增大碳负离子和羰基周围的立体阻碍;

② 使用极性溶剂如 HMPA ;

③ 更稳定的碳负离子 ;

④ 较高的温度 ;

⑤ 较长的反应时间。

在反应中,1,2-加成产物为动力学控制产物,上述因素均能促使形成的1,2-加成产物和初始原料达成平衡,最终转化为更稳定的共轭加成产物 。

近年来研究人员一直在努力扩大非对称迈克尔加法的范围。最常见的方法涉及 性相转移催化,例如源自金鸡纳生物碱的不对称季铵盐;或有机催化,它使用烯胺亚胺鎓活化与手性仲胺,通常衍生自脯氨酸

环己酮β-硝基苯乙烯之间的反应中,基础脯氨酸被衍生化并与质子酸(如甲苯磺酸)协同作用

99% ee有利于Syn 加成过渡状态认为是负责这个选择性,烯胺和(脯氨酸氮和环酮之间形成的)β硝基苯乙烯是共面与硝基键合的氢的脯氨酸侧组中的质子化的胺。

迈克尔加成用到醇钠,制作醇钠一定要注意安全。

加微信 一起群聊
化学资源分享
资料分享——药明 最全有机合成 学习资料《宝典、操作、合订、ppt》记得收藏
ChemDraw  化学人/科研人必备软件 分享
10款手机APP推荐介绍——助力有机化学合成学习和工作
Origin 2022 化学人/科研人必备软件 分享
MestReNova14 化学人/科研人必备软件 分享
资料分享——March’s Advanceddranic Chemistay高等有机反应、机制和结构(第八原版)pdf
资料分享——刑其毅裴伟伟《基础有机化学(第四版)》PDF+课后习题答案PDF
资料分享——刑其毅裴伟伟《基础有机化学(第三版)》PDF+课后习题答案PDF
钯催化偶联历史文章
钯催化的偶联反应——概述绪论
钯催化的插羰反应的反应机理和经验分享
钯催化的偶联反应——Stille(施蒂勒)反应有机锡化合物和卤代烃偶联反应的机理,反应案例和经验分享
钯催化的偶联反应——Buchwald_Hartwig 反应偶联反应的机理和经验分享
钯催化的偶联反应——Sonogashira coupling偶联反应的机理和经验分享
钯催化的偶联反应——Mizoroki-Heck偶联反应的机理和经验分享
钯催化的偶联反应——Suzuki-Miyaura偶联反应的机理和经验分享
钯催化的氰化反应——芳香卤代烃 与KCN或 Zn(CN)2在 钯催化剂 作用 氰基取代 的反应机理,反应案例和反应经验
Negishi(根岸)偶联反应——镍/钯 催化有机锌试剂和卤代物或磺酸酯(芳基,烯基,炔基和酰基)交叉偶联的反应机理,案例和经验
历史文章

争议与希望的国产新冠特效药阿兹夫定片——阿兹夫定的合成路线合成方法 分享学习
2300元一盒的辉瑞新冠口服药—Paxlovid(帕克洛维)——(PF-07321332)的合成路线
千金藤素 可以抑制新冠病毒复制15393倍的特效药?——分享千金藤素的化学合成路线和NMR数据
研发130年的白血病活命神药:格列卫Glivec(甲磺酸伊马替尼)合成路线 《我不是药神》的主角药物
复旦研究生自制猫传腹新药:GS-441524牟利达1000 多万,被刑拘!!GS-441524分子介绍!
能根治丙肝的药:夏帆宁 (Harvoni)合成路线研究  曾经1片美国卖7820元,印度卖28块神药
机理分享

氨基的保护——13种常用保护基介绍,保护基的选择经验,使用范围,引入条件,脱去条件总结分享
硝基的还原成胺——硝基制备胺的七种方法,分享反应机理和反应案例,反应经验
Demethylation(脱甲基)反应——甲基芳基醚去甲基化反应机理、反应案例、反应经验
TEMPO的催化氧化反应——选择性的氧化伯醇到醛酮的反应机理,反应案例,反应经验
DIBAL-H(二异丁基氢化铝)的还原反应
Arndt-Eistert(阿恩特-艾斯特尔特)反应 ——羧酸碳链增长的重要方法,反应机理,案例,反应经验
Barbier(巴比尔)反应——有机金属试剂与羰基化合物加成增加碳的反应机理,反应案例与反应案例
Dess-Martin(戴斯马丁)氧化反应——醇氧化成醛酮的方法,反应试剂制备,反应机理,反应案例和反应经验分享
硝基的还原成胺——硝基制备胺的七种方法,分享反应机理和反应案例,反应经验
Curtius(柯提斯)重排反应——羧酸生成酰基叠氮化物 再亲核重排为异氰酸酯 水解制备胺 的反应机理,反应案例和反应经验分享
肟化反应——醛酮与盐酸羟胺合成肟的反应机理,反应经验和反应经验 及 肟 在合成上的应用
乌洛托品HMTA(六亚甲四胺)——化合物介绍及参与的人名反应Sommelet反应,Delépine反应,Duff酰化反应总结整理

合成经验分享
常见 溶剂洗脱剂 展开剂 的极性 顺序表 及极性分享
1H 13C 19F NMR核磁常见杂质化学位移表  收藏分享
LC-MS解析——基础以及常见问题分享
有机合成中常见的环状化合物——中英文对照
有机化学 英文缩写 总结:缩写+全称+应用+结构
分享 有机合成老手的宝贵经验
医药外包的CRO、CMO、CDMO、CSO公司的差异、现状和发展
《剧毒化学品目录》——实验安全经验分享
有机合成操作经验分享 记得收藏


小化实验室
化学就是微观的物理,小化实验室,分享有机合成反应中的机理,案例和经验!交流化学咨询及合成路线!让我们互相交流,互相学习,互相成长!
 最新文章