迈克加成是化学合成中最常用的增长碳链的方法,迈克尔(Michael)反应是指在碱催化下能提供亲核负碳离子的化合物和一个亲电共轭体系(如: α、β-不饱和醛 、酮 、羧酸 、酯、腈、硝基化合物等)发生的共轭加成反应。是来自1887年的古老的最有价值的且十分重要的有机反应。
亲核试剂对α, β-不饱和醛、酮、腈、羧酸衍生物、硝基化合物(Michael受体)的1, 4-加成反应。该反应不管在科研当中还是考研有机化学等测试当中都是最重要的反应之一。
试剂:碱(哌啶、NEt3、NaOH、KOH、NaOEt、KOt-Bu)、质子溶剂或非质子溶剂
反应物:迈克尔供体(源自醛、酮、腈、β-二羰基化合物或杂原子等的亲核烯醇离子)、迈克尔受体(α,β-不饱和体系或缺电子双键或三键)
产物:迈克尔加合物
反应类型:羰基缩合
成键类型:C-C
反应通式:
从形式上看是对C=C的加成,而实际上是通过1,4加成反应后,再通过烯醇式与酮式互变而成的。
反应机理:
迈克尔加成是一个可逆反应,在加热条件下用碱处理,产物可以发生分解。
由于羰基是强吸电子基团,致使亚甲基中的碳原子的电子云密度降低,在碱的作用下,容易失去质子而形成比较稳定的碳负离子,生成的碳负离子再作为亲核试剂参与之后的反应。
有两种进攻,1,2加成得到的产物中无共轭效应,氧负离子不能分散,不稳定,而1,4加成得到的产物,有P-Π共轭体系,负电荷能被很好的分散,生成比较稳定的碳负离子。所以迈克尔加成反应实际上是不饱和醛、酮的1,4-加成反应。 普遍的观点是1,4是热力学控制的而1,2是动力学制的,但是关于1-4,1-2加成的其他观点也非常有道理,如软硬酸碱理论和反应时常,温度,溶剂,空间位阻等等。
迈克尔加成反应必须在碱的催化下进行,常用的碱有:金属钠、乙醇钠、氢化钠、氨基钠和有机碱等。根据反应物的反应活性来选择合适的碱,如果反应物双方均有较高的反应活性时,用较弱的碱也能使反应进行
应用案例:
迈克尔加成反应常与分子内的羟醛缩合反应联合起来构建环,称为罗宾森环化反应。
当亲核试剂的两个位置都可以和α,B一不饱和羰基化合物发生迈克尔加成反应时,反应大多发生在取代基较多的碳原子上。
Aldol(羟醛缩合)反应——有活性α氢的醛、酮、羧酸和酯等,与羰基化合物亲核加成,得到α-羟基醛或酸的反应机理,反应案例和经验
柴崎研究组开发了催化不对称迈克尔反应很有效的La-linked-BINOL催化剂。此催化剂不但有广泛的选择性,对空气也非常稳定
烯醇甲硅烷在路易斯酸条件下能进行麦克尔加成
经验分享:
下列因素有利于 Michael 加成:
① 增大碳负离子和羰基周围的立体阻碍;
② 使用极性溶剂如 HMPA ;
③ 更稳定的碳负离子 ;
④ 较高的温度 ;
⑤ 较长的反应时间。
在反应中,1,2-加成产物为动力学控制产物,上述因素均能促使形成的1,2-加成产物和初始原料达成平衡,最终转化为更稳定的共轭加成产物 。
近年来研究人员一直在努力扩大非对称迈克尔加法的范围。最常见的方法涉及手 性相转移催化,例如源自金鸡纳生物碱的不对称季铵盐;或有机催化,它使用烯胺或亚胺鎓活化与手性仲胺,通常衍生自脯氨酸。
在环己酮和β-硝基苯乙烯之间的反应中,基础脯氨酸被衍生化并与质子酸(如对甲苯磺酸)协同作用:
99% ee有利于Syn 加成。在过渡状态认为是负责这个选择性,烯胺和(脯氨酸氮和环酮之间形成的)β硝基苯乙烯是共面与硝基团键合的氢的脯氨酸侧组中的质子化的胺。
迈克尔加成用到醇钠,制作醇钠一定要注意安全。