三种常见羟基的保护与去保护——硅醚保护,苄醚保护和烷氧基保护的应用

文摘 2024-11-01 06:00 上海

羟基是有机合成中一个很重要的官能基，其可转变为卤素、氨基、羰基、酸基等多种官能团。也是是有机合成常用的反应位点，羟基广泛存在于许多化合物中。

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但是在化合物的氧化、酰基化、用卤代磷或卤化氢的卤化、脱水的反应或许多官能团的转化过程中，我们常常需要将羟基保护起来。

羟基保护主要将其转变为相应的醚或酯，以醚更为常见。一般用于羟基的保护醚主要有硅醚、甲基醚、烯丙基醚、苄基醚、烷氧甲基醚、烷巯基甲基醚、三甲基硅乙基甲基醚等等。羟基的酯保护一般用的不多，但在糖及核糖化学中较为多见。

羟基保护主要分为:硅醚保护,苄醚保护和烷氧基甲基醚或烷氧基甲基取代醚这三类.

1.硅醚保护和脱保护:

硅醚保护基:TMS, TES, TBS, TIPS, TBDPS

特点:

(1)易保护,易去保护均可以用Bu4NF脱除;

(2)在游离的伯胺肿胺存在下可以选择性对羟基进行保护;

(3)硅醚对酸碱都敏感,不同的硅醚对酸碱有相对的稳定性;

(4) 空间效应和电子效应是羟基保护与脱保护的主要影响因素;

(5)对于没有什么空间位组的伯醇和仲醇,一般不用TMS保护,因为TMS在弱酸条件下极易脱除(硅胶柱).

硅醚的稳定性:

在酸性条件下的稳定性:

上保护基反应案例：

将化合物1（3.00g，4.286mmol）溶解于干燥的DMF（17ml）中。将咪唑（874.3mg，12.86mmol）和TMSCl（1.63ml，12.86mmol）加入到0℃的溶液中。在0℃下搅拌1.5小时后，用EtOAc（300毫升）稀释反应混合物，用水（3'20毫升）冲洗，然后用盐水（30毫升）冲洗。有机层在真空中干燥浓缩。然后将所得材料溶解于干燥的DMF（20 mL）中，在0℃下用咪唑（816 mg，12.00 mmol）处理，然后用氯二甲基硅烷（1.135g，12.00 mmol）处理。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后用乙醇酸（200毫升）稀释。用水和盐水冲洗有机层。经硅胶层析（10%乙酸乙酯为正己烷），得到3.197g（90%）的期望产物2。

水解在无水四丁基氟化铵inTHF溶液中进行.

羟基内酯1在35℃的DMF（2 mL/g的1）中用TBDMSCl（1.2当量）和咪唑（2.5当量）处理10 h后，以96%的产率生成硅醚内酯2。

向4.8 g of吡啶（2.0当量）和4.20 g 1/30 mL干乙腈的冰冷溶液中缓慢添加9.6 g三氟叔丁基二甲基硅（36.2 mmol，1.2当量）。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后在0℃下倒入200毫升饱和碳酸氢钠溶液中。用正己烷彻底萃取溶液，用无水碳酸钾干燥有机提取物并过滤，减压去除溶剂，然后蒸馏残渣，得到6.29 g（82%产率）。

脱保护基反应案例：

TBAF脱TBDPS

向THF（10 mL）中的THP乙醚1（1.7，3.3.mmol）溶液中添加1 M.M THF（5-mmol）22-24-24中的四乙烯基铵。将溶液搅拌2，并用100 mL（1）Et2O/EtOAc溶液稀释。将有机层分离并用H2O（3（100毫升）洗涤。将水用2:1的Et2O/OAc溶液（2%50ml）洗涤，将有机层结合并干燥Mg4 SO4，溶剂在uo中蒸发，残渣为葡萄皮。

AcOH-THF脱TBS

在AcOH:H2O:TFA=13:7:3（30°C，15h）条件下，以79%的产率得到单羟基化合物2。1的TBDMS基团的e通过乙酸-水THF（选择性去除）处理完。

采用硅基化进行羟基保护生成叔丁基甲基硅基醚是应用较多的方法之一。

一般来说，在分子中羟基位阻不大时主要通过TBSCl对羟基进行保护。但当羟基位阻较大时则采用较强的硅醚化试剂TBSOTf来实现。

生成的叔丁基二甲基醚在多种有机反应中是相当稳定的，在一定条件下去保护时一般不会影响其他官能团。它在碱性水解时的稳定性约为三甲基硅醚的104倍。它对碱稳定。相对来说对酸敏感些。

TBS醚的生成和断裂的难易取决于空间因素，因此常常用于对多官能团，位阻不同的分子进行选择性保护。

在伯、仲醇中，TBS基相对来说较易于与伯醇反应。TBS醚的断裂除了常用的四烷基氟化胺外，许多情况下也可用酸来断。当分子内没有对强酸敏感的官能基存在时，可用HCl-MeOH, HCl-Dioxane体系去除TBS，若有对强酸敏感的官能基存在时，则可选用AcOH-THF体系去除。

2.苄醚保护(苄基,对甲氧基苄基,三苯甲基)

苄醚保护:

烷基的羟基苄基保护一般需要用强碱(NaH),酚羟基的苄基保护一般用K2CO3/CH3CN ,DMF, 丙酮.

反应溶剂活性一般情况DMF>CH3CN>丙酮,反应体系可以加NaI或者KI催化.

苄基的脱除: