【综述】儿童脑动静脉畸形治疗的当前趋势、分子见解和精准医学的未来方向

《Journal of Neurosurgery. Pediatrics》杂志2024 年9月6日在线发表美国Stanford School of Medicine的H Westley Phillips, Regan M Shanahan, Clementina Aiyudu , 等撰写的综述《儿童脑动静脉畸形治疗的当前趋势、分子见解和精准医学的未来方向。Current trends, molecular insights, and future directions toward precision medicine in the management of pediatric cerebral arteriovenous malformations》（doi: 10.3171/2024.6.PEDS22354. ）。

小儿动静脉畸形(AVMs)是罕见的，但具有毁灭性的神经系统致病率和死亡率的风险。脑动静脉畸形破裂是儿童自发性颅内出血最常见的原因，未破裂的动静脉畸形出血风险约为每年2%-4%。儿科动静脉畸形的复杂病因一直是全面了解发病机制和随后的靶向基因治疗的障碍。虽然继发于血管畸形综合征的动静脉畸形发病机制较为明确，但在散发性动静脉畸形病例中发现了多种基因突变。Ephrin B2/EphB4 (RASA-1、KRAS和MEK)信号轴、出血性毛细血管扩张、NOTCH和TIE2受体复合物(PIK3CA和mTOR)，以及其他分离的基因变异，都与AVM的发病有关。进一步了解AVM的分子机制将为未来新的治疗方法和治疗范式提供基础。

鉴于儿童的预期寿命，儿科患者出血的累积终生风险高得令人无法接受。AVM治疗策略取决于AVM分级、提供者偏好和机构资源。虽然开颅显微手术是一些动静脉畸形的主要治疗方法，但放射外科作为最终治疗以及辅助血管内栓塞治疗也被广泛使用。越来越多的证据表明，这三种方式在儿科动静脉畸形治疗中发挥着重要的潜在协同作用。

本文综述了目前对小儿动静脉畸形的遗传和分子机制的认识，综述了临床诊断和分类标准，并详细介绍了小儿动静脉畸形患者的治疗方案和后续结局。

颅内动静脉畸形(AVMs)是由供血动脉和引流静脉中心组成的血管网络，没有介入毛细血管床，形成高流量、低阻力的分流。尸检研究估计，普通人群中AVM的总患病率为0.06%-0.11%，儿科AVM是一种罕见的现象，仅占所有AVM的3%-20% 。没有已知的性别或种族对动静脉畸形的偏爱。

AVM的平均年出血风险为每年2% - 4%，儿童继发于AVM的颅内出血风险高得令人无法接受，估计为30%-50%，而成人为1.4%-2%。Kim等发现，在7485例血管异常患儿中，AVM破裂患儿的住院死亡率最高，初次出血后死亡率为1.0%，总死亡率高达25%。急性出血的后遗症之后，下一个最常见的表现是局灶性或全身性新发癫痫发作。其他症状包括局灶性神经功能障碍、头痛、短暂或持续性脑血管缺血事件，或出血的其他后果，如意识丧失或脑积水。动静脉畸形的异质性、复杂性和潜在的危及生命的致病率提出了大量的治疗难题。这篇综述文章将详细介绍AVM的病因和病理生理，同时概述其目前和未来的治疗方向。

病因

尚不清楚AVM的分子基础和孤立的发病机制。在整个文献中，斑马鱼和其他动物模型在内皮细胞模式的形成理解中起着至关重要的作用。关于动静脉畸形发病机制的大量文献表明，动静脉畸形的形成是多因素的，并且有多种途径导致异常的血管形成。影响AVM出血风险的多种因素，如初始出血表现、深部血管引流和相关动脉瘤，为这些异常背后复杂的病理生理学提供了见解。了解这些危险因素阐明了血流动力学应激、血管重构和结构缺陷之间的相互作用，可以提供对发病机制和潜在治疗策略的精细理解。目前的文献报道，5%的AVM与杂合子种系突变有关，而其余95%归因于合子后体细胞突变体细胞突变(KRAS和BRAF)。在大多数(但不是全部)AVM样本中发现(图1)。此外，到目前为止，AVM的遗传分析未能确定任何基因型-表型相关性。最近的综述报道了超过860种已知的影响脑动静脉畸形发展的基因突变，并确定了在动静脉畸形发展中起作用的各种途径。基因检测和分子技术的进步进一步确定了炎症因子(IL-6和髓过氧化物酶)和血管生成因子(血管内皮生长因子[VEGF]、血管生成素-2、基质金属蛋白酶- 9)在AVM发育中的相互作用。需要进一步的研究来阐明这些发现之间的分子联系，整合表观遗传学见解，并完善基因型-表型关系，以制定精确的AVM治疗策略。

血管发育早期或晚期的缺陷都可能导致血管畸形。在血管发育的初始阶段，预定的遗传因素决定了血管是否会发育成动脉或静脉。2018年的一项分化和成熟研究分析了AVM样本中血管分化(HEY2、DLL4、EFNB2成熟和COUP-TFII)、血管(ENG和KLF2基因(GGTP和GLUT1)的相关因素。该研究得出结论，脑AVM 中的血管前体共同表达动脉、静脉和毛细血管的特异性标志物。可以理解的是，AVM畸形血管巢包含未终末分化或未充分成熟的血管。

综合征

血管畸形综合征与种系突变有关，导致调节血管发育的胚胎通路缺陷。这些综合征包括遗传性出血性毛细血管扩张(HHT)、毛细血管畸形-动静脉畸形(CM-AVMs)、脑海绵状血管畸形和皮肤黏膜静脉畸形[hereditary hemorrhagic telangiectasia  (HHT), capillary malformation–arteriovenous malformations (CM-AVMs), cerebral cavernous malformations, and   venous cutaneomucosal malformations ](表1)。本文将重点讨论HHT和cm - avmHHT与鼻黏膜和皮肤毛细血管扩张有关，其中微观扩张的小动脉与小静脉直接相连，以及胃肠道、肺、肝和脑的AVM-HHT具有常染色体显性遗传模式，报道了RASA1和TGF-β信号通路的几个因子(ENG, ACVRL1, GDF2和SMAD4)的突变。这些突变通常是位点特异性的，具有与特定突变相对应的HHT的独特表型1型。HHT明显与早期症状相关，并且更有可能与脑和肝脏的AVM一起出现。TGF-β信号通路的下游因子BMP9也参与AVM的发病机制。编码BMP9的基因突变导致血管异常综合征，与HHT有表型重叠。HHT患者BMP9浓度升高，通常出现在青春期或婴儿期，伴有嘴唇、舌头、脸颊、面部、胸部和耳朵的皮肤黏膜微出血表现，还包括胃或十二指肠粘膜毛细血管扩张引起的胃肠道出血。脑动静脉畸形引起的脑出血或癫痫发作，以及继发于肺动静脉畸形的栓塞物质引起的短暂性脑缺血发作、卒中或脑脓肿。

CM-AVM以毛细血管床畸形为特征，可伴有AVM和动静脉瘘。CM-AVM综合征常见于新生儿，表现为小于3厘米的婴儿皮肤血管瘤或椎管内、骨内或颅内AVM。据估计，高达15%-50%的皮肤毛细血管畸形患者患有CM-AVM综合征在CM- AVM和静脉Galen畸形(VOGM)中发现了RASA1基因的常染色体显性遗传突变。虽然VOGM与血管畸形综合征无关，但这种共同的遗传特征可能表明其病因存在联系。最近，Zhao等利用310个VOGM先证家族外显子组，336326个人类脑血管单细胞转录组，发现了VOGM患者特异性的Ras抑制子p120 RasGAP (RASA1)功能丧失变异。RASA1变异具有丰富的ephrin受体b4 (EPHB4)，这是血管发育的重要组成部分。与HHT中异常的TGF-β信号通路类似，在VOGM先证者分析中检测到ACVRL1变异。在NOTCH1、ITGB1和PTPN11中也发现了变异。此外，在另一项对115名VOGM患者的研究中，Tas等人报道，RASA1是受影响最大的变异(25%)，其次是EPHB4(8%)和HHT相关基因(5%);在这些已鉴定的变异中，39%为常染色体显性RASA1变异存在于所有类型的分流中，HHT基因变异存在于未进入盖伦静脉的动静脉瘘中，EPHB4基因变异只存在于盖伦动脉瘤畸形的真静脉中。改良的基因型分析和改进的VOGM表型分类继续指导治疗决策并提高精确治疗的潜力。

散发的动静脉畸形

对这些综合征性血管异常的遗传病因的了解激发了全基因组研究的作者去了解散发的、孤立的AVM的病理生理学。许多研究表明，早期胚胎发生的致病突变导致脑脊膜下蛛网膜静脉的异常吸收是AVMs的主要病因。其他人则假设AVM代表了静脉毛细血管连接处的生物学功能障碍，这可能发生在缺血或出血后无对抗性血管生成（may occur secondary tounopposed angiogenesis after ischemia or hemorrhage.）。继发测序技术的进步和新一代测序技术(NGS)的出现提高了对AVM分子遗传学的认识。

在最近的一项研究中，Hernandez等对54例切除的非颅AVM组织进行了高深度NGS。有趣的是，该队列中有35名患者(69%)携带已知或可能的致病变异。在体细胞变异中，MAPK和KRAS突变占主导地位，强化了它们在AVM发病机制中的作用理论。很少在单个标本中发现共存的突变，这表明“二次打击”突变是致病的原因。Kahle和他的同事已经扩展了对脑血管异常的遗传基础的理解，他们假设每个病变都有一个独特的遗传特征，可以作为分类的基础。在AVM的背景下，ephrinB2/EphB4(包括RASA-1、KRAS和MEK)信号轴的突变(种系或体细胞)，以及HHT、NOTCH和TIE2受体复合物(包括PIK3CA和mTOR)对静脉发育和生长很重要，最终与AVM的发病机制有关。

EphrinB2和EphB4是正常脑血管发育、增殖、迁移和粘附的关键配体。EphrinB2是动脉血管的标记物，而EphB4是静脉结构的标志物。Ephrin突变与多种高流量脑血管病变有关。EphrinB2和EphB4配体受体对被认为是血管系统发育中最重要的ephrin-Eph信号。破坏这些因子的表达被认为会损害动静脉细胞命运的决定和后来的血管生成。Fehnel等报道AVM内皮细胞侵袭和迁移率较高，血管形成受损，EphrinB2:EphB4比值升高二级分析表明，人为增加EphrinB2:EphB4比值可增加细胞侵袭。AVM组织和患者尿液中EphrinB2均升高。本研究支持异常Ephrin信号级联与AVM发展的关联。此外，作者建议尿EphrinB2水平可用于检测儿童AVM。

许多散发性AVM与KRAS基因的激活突变有关。在手术切除的散发性AVMs中，63%-81%的患者存在KRAS体细胞突变(以及不太常见的BRAF)。其他研究进一步证实了KRAS通过激活内皮细胞中的MAPK-ERK通路，在增强迁移行为和血管生成方面的作用，为AVM的分子机制提供了新的见解。Priemer等人没有观察到KRAS突变体与非突变体AVM在组织学特征上的差异，但KRAS突变体组AVM的平均大小较高，患者出现时年龄较年轻。AVM患者的KRAS种系突变很少出现在密码子12、13和61中，这些位点与颅内恶性肿瘤的散发性突变有关。

RAS- Erk /MAP激酶细胞信号级联参与细胞增殖和存活，并由RAS激活启动，在AVM形成中也起作用。在最近的文献中，Nikolaev等报道了在他们的研究中，72个脑AVM样本中的大多数(62.5%)嵌合变异导致KRAS激活。他们的研究结果表明，AVM的发生是由于KRAS诱导的脑血管内皮细胞中MAPK-ERK信号通路的激活。Fish等证明KRAS功能的体细胞增益足以诱导AVM的形成，而AVM需要MEK而不需要PI3K信号。此外，Smits等在内皮细胞中分离出MAP2K1的体细胞突变，作为下游RAS-MAPK激活的原因。突变体MAP2K1对内皮细胞信号传导和血管网络形成有影响。在本研究中，突变型和对照型内皮细胞的MEK1和ERK1/2表达相似，但突变型MAP2K1 AVM内皮细胞的ERK1/2磷酸化程度较高。使用MAP2K1抑制剂可以降低突变AVM内皮细胞中ERK的激活，可能作为一种重要的药物治疗来防止AVM的形成或进展。

需要继续了解AVMs的发病机制，以指导未来的靶向治疗。一种研究途径涉及KRAS突变。先前的研究表明，体细胞KRAS突变在内皮-间充质转化(EndMT)调节中发挥作用，使内皮细胞具有获得间充质细胞特征的能力。为了验证KRAS突变是否促进了AVM的EndMT, He等将KRAS突变的AVM内皮细胞分泌的外泌体与野生型内皮细胞共培养，发现这些外泌体促进了野生型细胞的间系膜畸形行为（To test whether KRAS mutations promote EndMT in AVM, He   et al. cocultured exosomes secreted by KRAS-mutated endothelial cells of AVMs with wildtype endothelial cells  and discovered that these exosomes promoted mesenchymal behavior in wildtype cells）。他们假设这种转变是通过如PICK1的靶向EndMT的下游调节因子，潜在地识别出生物标志物和未来的药物靶标来实现。在另一项研究中，Fish等认为KRAS突变导致血流扩张，而不管血管状态如何(如未受伤)，从而导致AVM的发生。虽然这项研究为动物模型中的疾病发病机制和潜在治疗靶点提供了令人信服的证据，但在人类模型中的相似之处仍然未知。

最近，研究还确定了RAS-MAPK途径外AVM形成的遗传候选物。Mukhtarova等从一名30岁成年男性AVM患者的全外显子组测序中发现了SIRT1基因变异(g.67884831C>T)。SIRT1在发育过程中正常表达，促进内皮细胞正常血管生成。此外，SIRT1的末端片段调节叉头转录因子fox01的去乙酰化酶活性，fox01是血管发育的负调节因子。先前有研究报道SIRT1功能的丧失会抑制内皮细胞中新血管形成的启动和分支结构的生长。在该研究中，作者认为，识别的P37L突变增加了SIRT1活性，增加了fox01的去乙酰化速率，最终促进了致病性血管的形成。SIRT1突变与AVM临床表型之间的关系有待进一步研究。

MicroRNAs (miRNAs)也参与了AVM的形成。Giotta Lucifero等利用测序数据的机器学习算法，识别到AVMs发育和基因表达过程中的miRNA特征。该研究结果表明，miR-18a在AVM内皮细胞中的表达降低，导致VEGF、DNA结合蛋白1抑制剂(Id-1)、基质金属蛋白酶和生长信号的随后升高。此外，还发现了平滑肌细胞中miR-137和-195的下调。作者认为，这些miRNA的下调可促进炎症、血管生成和表型转换。此外，Han及其同事的一项研究表明，局部VEGF中和抗体可成功防止HHT2动物模型皮肤中AVM的形成。减轻VEGF途径中的血管生成因子具有预防儿科AVM形成的潜力。从广义上讲，识别这些miRNA特征和提高对VEGF在促进病理性血管生成中的作用的理解，将有助于未来对儿童AVMs的临床治疗进行研究和应用。

最后，DNA甲基化模式的表观遗传修饰与血管发育途径的中断有关。Thomas等分析了切除的AVM病灶组织，并报道了ZNF24、FAAH和AGGF1的高甲基化。具体来说，抑制ZNF24被认为可以激活VEGF的转录并刺激AVM的发育。FAAH与缺氧肺血管收缩有关，作者推测这一途径与AVM的发病机制有关。最后，AGGF1基因的下调被认为会抑制正常的静脉形成，并导致异常的血管发育最终，我们对AVM形成的分子机制的理解的进步具有新的治疗干预和增强精准医学的潜力。

图1。KRAS信号级联的（众所周知的与散发AVM形成相关的分子途径）简化示意图。

表1。与血管畸形综合征相关的基因突变

放射影像学的发现

传统上，诊断AVM的金标准是通过脑数字减影血管造影(DSA)。在成人人群中，由经验丰富的介入医师进行的DSA是安全的，术中致病率低。由于儿童患者白血病和脑肿瘤风险的增加与累积辐射剂量的增加之间的关系，因此需要对儿童的辐射剂量最小化进行细致的尽心尽力（Meticulous dedication）。研究表明，儿童出现与造影剂相关的过敏反应的比成人的低，造影剂肾病的发生率也很罕见。虽然了解AVM的复杂血管结构需要DSA，特别是在制定治疗策略时，但越来越多的证据支持使用MRA和CTA进行常规随访成像，因为它们具有更有利的安全性和成本效益.

最近的研究鼓吹（toute）机器学习和人工智能是检测和诊断放射影像学异常的有效工具。此外，研究已经证明，通过识别大量不同数据源中的模式，机器学习能够高度准确地预测结果。在神经外科中，机器学习已被用于预测立体定向放射外科(SRS)治疗AVMs后的治疗结果。此外，Saggi等证明了机器学习能够基于标准回归技术无法识别的独特特征子集准确预测AVM的出血表现。这些有希望的初步结果值得在神经外科背景下进一步评估机器学习，以评估该技术的好处与潜在风险。

分类

鉴于该疾病过程中固有的异质性，已经引入了几种分级系统，为动静脉畸形的特征和管理策略提供标准化(表2)。1986年出版的Spetzler-Martin分级量表及其现代变体关注动静脉畸形的关键特征，以指导手术决策和预期管理。最初的评分标准是根据畸形血管巢大小、静脉引流特征和受影响大脑的重要功能区等因素综合评定的，评分等级为I-V级，复杂度越来越高原来的分级系统已经被更细致的系统补充，强调出血风险和预测手术结果。简化的分级系统，如Spetzler-Ponce量表，在预测结果准确性方面取得了成功，而断裂动静脉畸形分级量表为包括儿童在内的断裂动静脉畸形的管理和治疗提供了见解。

表2。脑动静脉畸形分级系统

治疗

鉴于AVM破裂的显著致病率和潜在的致命后果，明确的治疗是至关重要的。据估计，儿童AVMs破裂患者的死亡率高达20%以上。治疗目标包括完全闭塞动静脉畸形和减少治疗后的神经功能障碍。管理策略通常取决于AVM分级、提供者偏好和机构资源(表3)。

表3。AVM的治疗方式的优缺点。

目前，药物治疗在AVM管理方面尚未显示出有意义的变化。2021年对贝伐单抗治疗脑动静脉畸形的研究表明，在这一年中，动静脉畸形的大小没有变化。虽然需要进行剂量依赖性研究以得出更具体的结论，但通过简化的药物治疗很难解决致病遗传病因的范围。在儿科AVM人群中，手术已被证明比单独放射治疗有更好的控制;单独栓塞比自然史更糟糕。与任何单一模式相比，多模式敢于治疗已被证明是有效的，并且具有潜在的优势，降低的死亡率和并发症发生率证明了这一点。在一项对76例AVM患者的研究中，Darsaut等发现，当实施多模式治疗计划时，病变闭塞率(87%)高于未实施多模式治疗计划时的(76%)。

显微外科闭塞

传统上，治疗动静脉畸形的主要方法是切除术 .外科医生使用一系列新技术，重点是逐步切断供血动脉，然后切断引流静脉（focus on a stepwise devascularization of arterial supply, followed by venous drainage）。2019年美国心脏协会/美国卒中协会儿童卒中指南强调需要术中和围术期血管造影来确保这一人群的完全切除，并需要连续成像来监测复发。尽管排除了儿科患者，但ARUBA(一项未破裂AVM的随机试验)研究导致了围绕保守管理或经验性治疗未破裂的动静脉畸形决定的争议。 ARUBA研究因其患者选择、治疗组缺乏标准化和随访有限而受到批评，最终削弱了对保守治疗的支持。多项研究表明，显微手术干预后AVM闭塞的成功率超过90%，在适当选择的患者中具有良好的术后结果。Vinchon等对36例未破裂的动静脉畸形的研究表明，在精心挑选的患者中，显微手术是最有利的功能和有效的动静脉畸形闭塞结果，而许多其他研究表明，位于无深部引流的非重要功能区的大脑的浅表病变预示着最好的结果。

动静脉畸形手术干预的批评者指出，术后神经功能障碍的风险很高，特别是对于那些未破裂的、深部位置的、高级别的动静脉畸形，这是推迟手术干预的原因正常灌注压突破的威胁是动静脉畸形和其他血管异常手术处理的另一个重要考虑因素。Spetzler等最初详细阐述了正常灌注压突破理论，该理论被用来解释先前缺血脑区出现出血的矛盾现象。最近的研究完善了原来的理论，认为在存在低阻力的动静脉畸形时，高阻力的小血管长期扩张以维持正常的脑灌注。这种适应最终会导致大脑自我调节功能的丧失。动静脉畸形切除后，血流被重新导向长期扩张的正常血管，这些血管失去了适应新的收缩压的调节反应，可能导致水肿和出血。对于儿童动静脉畸形患者，术前逐步栓塞断流和术后严密控制血压是降低正常灌注压突破风险的关键。利用Spetzler-Martin分级量表和血管造影特征来指导选择患者，以尽量减少对该患者的大脑皮层和深静脉引流区域的损害。

放射外科治疗

在过去的几十年里，诸如SRS之类的非侵袭性放射治疗已被用于治疗某些AVM。SRS的重点是向AVM提供精确的辐射剂量(通常≥12 Gy)，同时对周围结构的影响最小。研究表明，初始治疗中位20Gy会导致进行性血管内狭窄、管腔闭合和畸形血管巢闭塞。研究估计，经治疗的动静脉畸形的闭塞率为66.8%，尤其适用SRS治疗有紧凑畸形血管巢的动静脉畸形。SRS治疗通常用于小于3cm的病变或Spetzler-Martin IV级或V级病变，以尽量减少病灶周围损伤和与脑水肿相关的肿块占位效应。对较大病变进行SRS治疗前的新辅助血管内栓塞可减少治疗靶体积，促进较小的放射野以促进完全闭塞。

与显微外科手术切除或栓塞的即时效果不同，SRS具有延迟影响，潜伏期为3-5年，在此期间患者面临出血的风险增加，特别是对于更高级别的病变。除了SRS治疗后潜伏期出血外，其他并发症包括癫痫发作频率增加、与放射坏死相关的肿块占位效应和放疗后治疗诱导的肿瘤形成。由于辐射对儿童发育中的中枢神经系统的长期毒性，必须对SRS治疗的并发症加以考虑。

血管内技术

血管内栓塞是一种重要的微创辅助治疗方法。由于治愈率低和并发症风险高，栓塞作为AVM的独立最终治疗是无效的。在一项包括15项研究和597例患者的大型荟萃分析中，Wu和同事报告了58.3%的AVM会完全闭塞，完成血管内栓塞作为主要治疗方法。此外，基于微导管的栓塞的陡峭学习曲线导致并发症发生率高达23%，脱靶栓塞导致卒中和AVM破裂是潜在的并发症。

血管内技术的进步，如低外径（lowprofile）、最先进的微导管（state-of-the-art microcatheters）和新型栓塞剂（novel embolic agents），增强了这种方式在治疗AVMs中的适用性。在儿科环境中，Soltanolkotabi及其同事描述了他们使用Onyx作为一种有效且安全的术前栓塞剂的经验。其他报道使用线圈、氰基丙烯酸酯正丁酯和聚乙烯醇（ coils, n-butyl cyanoacrylate, and polyvinyl alcohol）作为术前栓塞剂。手术前栓塞可以降低手术的风险，特别是在高级别或复杂的动静脉畸形的情况下。

血管内栓塞也被用作放射外科治疗AVM的辅助手段。这似乎对大型动静脉畸形特别有利，可以减少靶治疗体积，同时逐渐减少血流动力学，以期降低潜伏期出血的风险。在一组22例接受栓塞联合伽玛刀放射外科治疗AVMs的患者中，86%的患者在最后随访时的改良Rankin量表评分< 3。然而，Russell等对1716例患者的回顾表明，术前栓塞可能是SRS治疗后长期AVM闭塞的负面预测因子。栓塞后的SRS治疗可能会受到SRS计划期间畸形血管巢边缘勾画不精确的限制，这可能会降低长期的闭塞率。此外，栓塞后SRS治疗可导致栓塞后的辐射散射和CT伪影。未来的研究需要充分比较联合治疗策略顺序的结果。

复发

血管造影证实闭塞后AVM复发是一种已知现象，平均9.8%的治疗儿童(范围2.8%-16.5%)在初始治疗后数月至数年复发。在2020年对212例儿科AVM患者的分析中，5例(3%)患者在治疗后平均9.5年确诊闭塞，被发现复发。

在这里，复发与在出血背景下，未接受伽玛刀放射外科治疗的开颅手术有关。在没有辅助放射外科的情况下，出血性儿童AVM人群血管新生和再生长的风险增加。儿童的复发率并没有反映在成人AVM人群中。虽然有大量文献报道了儿童病例的复发率，但从1988年至今，只有19例成人AVM的复发报道。儿科患者血管生长因子水平升高一直是解释两组患者复发率差异的主要理论。另一种被提出的机制包括在初始治疗中未闭塞的残留微血管形成新的动静脉畸形，特别是在破裂的动静脉畸形残余畸形血管巢血管被血肿遮挡的情况下。这就提出了一个问题，即所有报告的复发是否代表真正的复发，还是不完全的初始闭塞。考虑到复发率和随后的出血风险，影像监测是有必要的，以确认复发或残留的动静脉畸形的闭塞。

未来的发展方向

AVM包括具有独特复杂性的多种病变，需要个性化的治疗方法。改进的诊断工具允许通过3D打印和人工智能对AVM形态进行高分辨率定义，这可能会增强预处理管理策略，从而获得更好的结果。术中工具的进步，包括新型微仪器和通过增强现实和其他干预技术进步的图像引导辅助装置，可能提高手术切除的安全性和有效性。通过进一步了解SRS治疗的作用机制，同时评估诸如高强度聚焦超声等新兴技术，不断优化无创技术，可能会扩大以微创或无创方式治疗AVM的能力。

虽然这些创新在个体患者层面上都有潜在的好处，但对AVM发病机制的深入了解可能会使治疗范式演变为精准医学模型。例如，已知的AVM微环境中局部VEGF过度刺激和与其他体液生长因子的关联可能为靶向治疗VEGF及其下游的受体抑制剂提供了途径。明确类似机制在人类颅内环境中的效用的研究显然是必要的，但本综述为AVM的初始治疗和复发预防提供了有希望的结果。此外，针对KRAS及其下游效应物的治疗可能对AVM的药物治疗有影响。

我们对AVM遗传基础的理解的进步对于理解其分子机制至关重要。切除标本的NGS将允许识别组织特异性的新型体细胞变异，这可能为分子治疗的下游靶点提供见解。从脑脊液中获得的无细胞DNA中鉴定这些致病变异可能为基因靶向治疗提供关键的分子遗传信息。

结论

脑动静脉畸形是儿童自发性颅内出血的主要原因，在儿童和年轻人中具有显著的致病率和死亡率。终生高累积风险促使采取早期干预。由于小儿动静脉畸形的异质性，在选择最佳治疗时需要特别注意，允许针对患者和病变的多模式管理治疗策略设计。建议治疗后立即和1年后进行DSA检查, AVM复发率需要每5年进行常规随访血管造影，直到成年。随着精准医学的发展，进一步研究提高AVM的诊断和治疗能力对于改善治疗效果和加深对AVM分子机制的理解至关重要。