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2024 年 10 月 28 日，诺华（Novartis）宣布收购Monte Rosa Therapeutics公司一款处于临床阶段的分子胶，MRT-6160，这笔交易的包括预付款1.5亿美元，总价值超过22亿美元。诺华将获得该药的全部全球权利，该药物目前正处于免疫介导疾病的健康志愿者1期研究中，诺华将从2期开始承担开发责任。Monte Rosa公司负责1期的所有工作。
MRT-6160有效的高选择性、口服生物可利用的VAV1靶向分子胶降解剂（VAV1 MGD）。MRT-6160的体内临床前研究表明，MRT-6160能够抑制自免模型的疾病进展。体外研究中，显示出对靶标的深度降解，导致于免疫介导条件相关的细胞因子显著减少，对其他蛋白质没有可检测的影响。
VAV1 是 Rho 家族鸟嘌呤核苷酸交换因子，表达仅限于血液和免疫细胞，它位于T细胞受体（TCR）和B细胞受体（BCR）下游，能够介导T细胞和B细胞的激活、增殖、分化、迁移和存活。它能够激活多种转录因子，如NFAT、NF-κB、AP-1等，从而诱导多种与免疫反应相关的基因的表达。它能够与其他信号分子，如ZAP70、LAT、SLP76、ITK等相互作用，形成一个复杂的信号网络，从而调节T细胞和B细胞的功能。
VAV1在一些自身免疫性疾病中发挥重要作用，从而成为治疗这些疾病的潜在靶点。例如，在类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化（MS）等自身免疫性疾病中，VAV1被发现参与T细胞和B细胞的异常激活和功能 。因此，VAV1是一个具有重要生物学功能和临床意义的靶点，它为未来开发新型抗肿瘤或抗自身免疫性疾病药物提供了新机会。
今年8月，Monte Rosa在《Trends in Immunology》上发表研究 "VAV1 as a putative therapeutic target in autoimmune and chronic inflammatory diseases"，探讨转录因子VAV1在免疫系统中的作用。研究表明，VAV1作为一种“undruggable”蛋白，是原代人CD4+和CD8+ T细胞中TCR活化和细胞因子产生的重要正调节剂。此外，数据表明，VAV1的缺失或抑制能够调节自身免疫反应和炎症反应。基于T细胞和T/B细胞介导的关节炎和结肠炎模型的临床前数据显示，通过蛋白质降解选择性靶向VAV1具有潜在的有效性。
由于VAV1没有明确的结合口袋，开发小分子抑制剂存在诸多挑战。那么哪种药物形式可以靶向VAV1的表达或功能呢？其中基于硫唑嘌呤的活性，去设计更特异性的硫嘌呤类似物，可能为VAV1/Rac1途径阻断提供新的途径，但尚未在临床试验中进行测试；另一种新兴的模式是利用体内的泛素-蛋白酶体系统，去靶向VAV1蛋白降解。PROTAC降解剂需要能够通过不同的结合口袋同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶的部分，导致前者的泛素化及其随后从细胞中去除。虽然有效，但这种方式对缺乏明显结合口袋的蛋白质如VAV1提出了挑战。
另一种解决方案是使用分子胶，这些小分子可以黏附在酶上并改变其表面形状，从而将目标蛋白质与酶结合在一起。与PROTAC不同，分子胶不需要蛋白质中的可药用口袋，这意味着可以针对那些难以成药的蛋白质靶标进行靶向治疗。Monte Rosa Therapeutics因此开发了VAV1的分子胶MRT-6160，具有很好的药物特性。
Monte Rosa是一家明星分子胶降解剂开发公司，于2018年成立，于2021年登录纳斯达克上市。Monte Rosa公司将人工智能、结构生物学和蛋白质组学相结合，开发了一种QuEEN™平台，能够系统地识别可降解的蛋白质靶点，并开创了一种可预测、可重复的分子胶设计方法。
Monte Rosa公司的工作也吸引了罗氏的关注。2023年10月，罗氏与Monte Rosa达成战略合作和授权合作，以针对之前被认为不可成药的癌症和神经系统疾病靶点发现和开发分子胶降解剂（MGD）。
事实上，诺华自己开发了一款WIZ分子胶和一种靶向CDO1的VHL分子胶。2024年7月，诺华的WIZ分子胶见刊于Science正刊，报道了首个WIZ分子胶结构dWIZ1与dWIZ2，并介绍了相关生物学机制。在人源化小鼠与NHP模型中，dWIZ-2口服给药也能有效降解WIZ，并诱导HbF的表达，且未观察到明显的不良反应。表明口服WIZ分子胶可作为作为全球可使用的镰状细胞病（SCD）/地中海贫血症的治疗方法。众所周知，镰刀型细胞贫血症（SCD）是一种普遍的、危及生命的血液疾病，可归因于β-血红蛋白的遗传突变。虽然目前已有首 款获批的CRISPR/Cas9基因编辑疗法治疗该病，但该疗法涉及对DNA的基因编辑，且售价高达百万美元，SCD急需一种新的可及性更强的疗法。而WIZ分子胶作为小分子在成本和患者依从性上独具优势，有望解决全球SCD患者未满足的临床需求。目前诺华的WIZ分子胶处于IND-Enabling阶段。
目前主要开发的分子胶主要是依赖CRBN 泛素连接酶。其代表性药物则是IMIDs 三兄弟：Thalidomide, Lenalidomide以及Pomalidomide，其销售额常年超过百亿美元。而新进开发的基于CRBN的分子胶更多的集中在已经报道的可被降解的靶点。虽然针对CRBN分子胶水的研究目前如火如荼，分子胶水的发展对于新的E3泛素连接酶的需求也是与日俱增。
2024年1月，诺华公司在预印本网站bioRxiv上发表了题目为“A small molecule VHL molecular glue degrader for cysteine dioxygenase 1”的文章，介绍了一种靶向CDO1的VHL分子胶，这也是第一例报道的依赖VHL E3 泛素连接酶的分子胶，它能促进 VHL-配体-CDO1 三元复合物的组装，从而实现 VHL 依赖性降解内源性 CDO1。
参考来源
1.Markus F. Neurath and Leslie J. Berg, “VAV1 as a Putative Therapeutic Target in Autoimmune and Chronic Inflammatory Diseases,” Trends in Immunology 45, no. 8 (August 2024): 580–96, https://doi.org/10.1016/j.it.2024.06.004.
2.Ali A. Zarrin et al., “Kinase Inhibition in Autoimmunity and Inflammation,” Nature Reviews Drug Discovery 20, no. 1 (January 2021): 39–63, https://doi.org/10.1038/s41573-020-0082-8.
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来源：CPHI制药在线
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