氧化风暴：如何利用ROS对抗肿瘤

活性氧（ROS）是生物体系中短暂但必需的分子，它们由复杂的分子机制生成和消除。氧化还原平衡的破坏与多种人类疾病有关，尤其是在癌症中，ROS水平的增加与肿瘤的发展和进展密切相关。通过调节细胞的氧化还原状态，靶向ROS及其调节机制被认为是一种有前景的癌症治疗策略。最近在这一领域取得了重大进展，包括发现影响肿瘤细胞代谢和肿瘤微环境中免疫细胞的新氧化还原信号通路，以及ROS在生物分子相分离中的调节作用。在探索癌症干细胞的氧化还原调控、ROS在决定细胞命运中的作用以及针对ROS的新型抗癌药物方面也取得了进展。在这里，我们讨论了这些研究进展及其对癌症治疗和药物发现的影响，以及新兴概念、悖论和未来前景。

在癌症中，氧化还原信号是指活性氧（ROS）在细胞内产生的信号传导过程，以及它们如何影响细胞的生理和病理状态。ROS在生物体系中是短暂但必需的分子，它们通过精细平衡的分子机制生成和消除。ROS在癌症中的多重作用及其对肿瘤微环境（TME）的影响，具体包括以下几个方面（图1）：

（1）ROS对蛋白质功能的直接影响

ROS通过氧化半胱氨酸和蛋氨酸残基，直接对蛋白质进行翻译后修饰（PTM），影响蛋白质的结构、稳定性、相互作用、定位以及与DNA和RNA的结合能力，从而导致蛋白质功能的变更。这些变化进一步触发组蛋白和DNA的表观遗传修饰，如甲基化、乙酰化、S-谷胱甘肽化等，影响基因的转录过程。ROS还能诱导RNA修饰，如甲基化和碱基氧化，这些修饰影响RNA的稳定性和翻译效率。

（2）ROS对代谢途径的调控

ROS通过激活或抑制氧化还原敏感的转录因子以及修饰关键代谢酶，调节细胞的关键代谢途径。ROS诱导的线粒体功能障碍会导致更多的ROS产生，形成癌细胞中ROS生成的恶性循环。线粒体膜相关蛋白BCL-2作为一种非规范的抗氧化蛋白，有助于维持氧化还原平衡。

（3）ROS在肿瘤微环境中的作用

TME中产生的ROS通过多种机制激活癌细胞和肿瘤相关巨噬细胞中的NF-κB和AP-1等氧化还原敏感通路。这些激活的通路导致炎症细胞因子的释放，引发慢性炎症。癌细胞和肿瘤相关巨噬细胞释放的炎症细胞因子进入循环系统，影响远处器官，如肌肉和脂肪组织。这些细胞因子与肌肉细胞中的受体相互作用，诱导ROS产生，激活NF-κB/FOXO等转录因子，导致代谢改变、蛋白质降解和肌肉萎缩。

ROS在癌症中具有多方面作用，包括对蛋白质功能的直接影响、对代谢途径的调控，以及在肿瘤微环境中的作用，这些作用通过复杂的相互作用网络影响肿瘤的发展和治疗响应。

图1. ros介导的信号过程、与代谢的串扰以及对肿瘤微环境和免疫功能的影响

活性氧（ROS）在癌细胞和免疫系统中扮演着复杂的角色，其影响取决于ROS的浓度。适度的ROS水平可以刺激免疫细胞，增强它们的代谢活动和细胞因子的产生，这对于免疫反应是有益的。然而，当ROS的浓度过高时，它们就会从帮手变成敌人，对免疫细胞产生抑制作用。癌细胞通常会制造出比正常细胞更多的ROS，并且还会分泌一些能够抑制免疫系统的分子，比如PD-L1和乳酸盐。这些因素共同作用，使得癌细胞能够逃避免疫系统的监视和攻击。此外，一些成纤维细胞通过产生大量的谷胱甘肽（GSH），帮助癌细胞抵抗氧化压力，这使得癌细胞对化疗药物产生耐药性。

在肿瘤微环境中，如果ROS过多，它们会破坏关键的免疫分子，妨碍树突状细胞和T细胞之间的正常通信，这是激活免疫反应的重要步骤。此外，ROS还会偏爱那些具有较强抗氧化能力的免疫抑制细胞，如M2型巨噬细胞、髓源性抑制细胞和调节性T细胞，这些细胞的存在会进一步削弱免疫系统对肿瘤的攻击。最为严重的是，当ROS的浓度达到很高水平时，它们可以导致免疫细胞的死亡。这是因为ROS能够引起DNA的突变和线粒体的损伤，这些损伤会导致细胞代谢出现问题，并产生更多的ROS，形成一个恶性循环，最终导致细胞的损伤和死亡。因此，ROS在肿瘤微环境中的作用是一把双刃剑，它们既可以促进免疫反应，也可能抑制免疫反应，甚至导致细胞的死亡（图2）。

图2.活性氧对肿瘤和免疫细胞功能的分级剂量效应

ROS在细胞内通过多种途径影响物质的相分离，这是一种细胞内物质自发聚集形成不同区域的现象。ROS能够通过氧化特定的蛋白，比如青霉素结合蛋白1（Pbp1）中的蛋氨酸，来启动细胞的自噬过程，这是一种清理细胞内部废物的机制。在面临氧化压力时，细胞会形成一种叫做应激颗粒（SG）的结构，它能够隔离正在翻译的核糖体和mRNA，防止它们被过度氧化。ROS的水平如果过高，这种保护机制会受到抑制。细胞还会形成一种叫做加工体（P-body）的结构，它接收来自SG的受损蛋白质和RNA，并将其降解，而未受损的部分则可以被重新利用。ROS促使细胞形成脂滴，这些小滴能够吸收可能对细胞膜造成损害的多不饱和脂肪酸，从而保护细胞膜不受脂质过氧化的侵害。在缺氧条件下，细胞会形成一种称为糖酵解体（G体）的结构，集中糖酵解酶和代谢物，以提高能量产生的效率。ROS还能通过促进p62体的形成来激活抗氧化反应，这是一种细胞内的结构，能够释放出抗氧化的关键因子NRF2，从而帮助细胞抵抗氧化压力。ROS在细胞内通过精细调控相分离的过程，帮助细胞应对氧化压力，保护细胞结构，并维持正常的代谢活动（图3）。

图3. 活性氧在相分离中的作用

癌症干细胞（CSCs）的特性受到ROS水平的精细调控。低ROS水平有助于CSCs保持静止和干细胞特性，而ROS水平上升则推动它们进入活跃的增殖状态。在静止状态，线粒体活动减少，ROS生成降低，保护CSCs免受氧化损伤。然而，当CSCs转向增殖状态时，ROS水平升高，激活抗氧化反应，如NRF2途径，这不仅帮助CSCs抵抗氧化压力，也可能导致对化疗药物的耐药性。CSCs在静止和活跃状态间的灵活转换，对癌症的转移和复发起着关键作用（图4）。

图4. 肿瘤干细胞中的ROS应激适应及其在转移和治疗抵抗中的作用

在肿瘤微环境中，各种细胞包括癌细胞、癌症干细胞、癌症相关成纤维细胞等，它们的生存都依赖于一种叫做氧化还原稳态的平衡状态。这个状态涉及到活性氧（ROS）的生成和消除，如果这个平衡被打破，比如ROS过多或过少，都会对癌细胞的生存和对药物的反应产生显著影响。为了治疗癌症，科学家们正在研究一些氧化还原调节策略，这些策略的目标是精细调控ROS的水平。具体来说，这些策略包括：抑制或激活ROS的生成，比如通过药物来增加或减少ROS的产生；抑制或再激活细胞的氧化还原适应机制，也就是细胞对ROS变化的应对能力。每种细胞类型都有一些关键的分子靶点，它们参与调控ROS的水平和细胞的氧化还原状态。通过针对这些靶点，我们可能能够更有效地杀死癌细胞，或者使癌细胞对化疗药物更敏感（图5）。

图5. 肿瘤中靶向ROS的策略

靶向ROS在癌症治疗中是一个有前景的策略，它能够为癌症细胞提供治疗选择性，对正常细胞的毒性相对较低，并能克服某些药物抗性。最近的研究发现，ROS在肿瘤细胞中的信号传导、与癌症代谢的联系、在肿瘤微环境和免疫细胞中的作用，以及对mRNA和lncRNA转录的影响，不仅增进了我们对基本氧化还原生物学的理解，也为开发新的治疗策略提供了重要见解。

参考文献

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[2]Liu S, Qiu Y, Xiang R, Huang P. Characterization of H2O2-Induced Alterations in Global Transcription of mRNA and lncRNA. Antioxidants (Basel). 2022 Mar 3;11(3):495. doi: 10.3390/antiox11030495.

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[4]Trachootham D, Alexandre J, Huang P. Targeting cancer cells by ROS-mediated mechanisms: a radical therapeutic approach? Nat Rev Drug Discov. 2009 Jul;8(7):579-91. doi: 10.1038/nrd2803.

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