2023年4月28日，美国FDA召开了一场ODAC会议，最终，专家组以11票赞同、1票反对、1票弃权的结果，认为奥拉帕利联合阿比特龙用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者初始治疗的适应证应严格限制在肿瘤组织具有BRCA突变的患者中。
2024年4月18日（周四）19:30，中国医学科学院肿瘤医院GCP中心李宁教授，携手中国医学科学院肿瘤医院副院长邢念增教授、阿斯利康消化泌尿肿瘤研发总监蒋杰女士、艾德生物伴随诊断业务高级总监董正伟先生、阿斯利康泌尿肿瘤临床研究医生罗捷女士和中国医学科学院肿瘤医院GCP中心方元博士，将对此次ODAC会议的讨论议题及投票结果进行深度解析。临床研究大查房·监管科学系列之“FDA创新药物审评原则深度解析”活动第三期，与您相约线上。
背景介绍
2020年5月，基于开放标签的PROfound随机Ⅲ期研究的结果，美国FDA批准奥拉帕利单药用于既往接受恩扎卢胺或阿比特龙治疗后进展的伴有HRRm的mCRPC成人患者。
此次，申办方阿斯利康拟申请更广泛的适应证：与阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙联合用于mCRPC成人患者，这是首次申请将PARP抑制剂用于BRCAm或HRRm未经选择的mCRPC人群。
此次申请的主要依据为关键性的PROpel研究。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，共纳入796例一线mCRPC人群，所有患者都进行了肿瘤组织和血浆（ctDNA）的突变检测，但未按BRCAm或HRRm状态进行前瞻性分层，也未根据BRCAm或HRRm状态预设正式的分析。入组人群按1∶1随机分配，给予阿比特龙+奥拉帕利（n=399）或阿比特龙+安慰剂（n=397）治疗，主要终点是研究者评估的影像学无进展生存期（rPFS），总生存期（OS）是关键次要终点。研究达到了主要终点，意向性治疗（ITT）人群中，rPFS改善了8.2个月[24.8个月 vs 16.6个月，HR=0.66（0.54~0.81），P＜0.0001]。OS有改善趋势，但未达到统计学显著性[42.1个月 vs 34.7个月，HR=0.81（0.67~1.00），P=0.054]。
但FDA指出，虽然PROpel中ITT人群的rPFS获得了统计学上的显著改善，但这主要归功于BRCAm人群。在85例（11%）BRCAm（肿瘤组织或ctDNA任一检测阳性）患者中进行的探索性亚组分析显示，rPFS HR为0.24，OS HR为0.30。而在427例（54%）non-BRCAm（两种检测均阴性）的患者中，rPFS HR为0.85，OS HR为1.06。284例（35%）BRCAm状态不明的患者中，rPFS HR为0.66，OS HR为0.73。排除了89例BRCAm的患者，其余711例（89%）患者中，rPFS HR为0.77，OS HR为0.92。
安全性方面，与阿比特龙+安慰剂组相比，阿比特龙+奥拉帕利组包括3~4级不良反应、严重不良反应、致死性不良反应等的发生率均更高。
此次ODAC会议，FDA质疑的主要问题为：将奥拉帕利添加至阿比特龙的潜在获益可能仅限于总体人群中的一个小子集，即BRCAm患者；该小子集的显著疗效可能不成比例地贡献了对总体异质性试验人群的疗效；在更大的non-BRCAm人群中（占ITT的54%），rPFS的获益不大（HR=0.85，0.66~1.11），且存在潜在的OS损害（HR=1.06，0.81~1.39）。
投票问题：
FDA审评奥拉帕利+阿比特龙用于mCRPC初始治疗的拟议适应证，该适应证是否应仅限于肿瘤组织存在BRCAm的患者？
ODAC后续
2023年5月31日，FDA批准奥拉帕利与阿比特龙和泼尼龙（或泼尼松龙）联合用于伴有有害或疑似有害BRCAm的mCRPC成人患者。
