肿瘤免疫疗法DGKζ抑制剂开展临床试验-既往免疫耐药患者的新选择
文摘
科学
2024-08-23 17:04
北京
什么是DGKζ靶点？
二酰基甘油(DAG)是T细胞受体(TCR)刺激和磷脂酶Cγ1(PLCγ1)激活产生的第二信使，促进增殖和白细胞介素2 (IL2)、干扰素γ (IFNγ)的释放，在T细胞发育和功能中发挥重要作用。二酰基甘油激酶(DGKs)家族催化DAG磷酸化生成磷脂酸(PA)，在受体刺激后抑制DAG水平，防止免疫细胞过度活化。DGK-alpha（DGKα）和-zeta（DGKζ）主要在T细胞中表达，并协同调节胸腺中常见αβ T细胞和恒定自然杀伤T细胞的发育。DAG磷酸化是一个细胞内免疫检查点，调节该途径抑制免疫反应，类似于细胞外检查点CTLA4和PD-1。因此， DGKζ抑制剂具有克服免疫抑制潜力，可能与细胞外检查点抑制剂联合使用。 PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂已在多种癌症的治疗中取得了显着的临床成功，但在一部分患者中经常观察到对PD-1/PD-L1治疗没有反应或者获得性耐药。DGKα/ζ抑制剂作为一种潜在肿瘤免疫疗法，能够与PD-1/PD-L1抗体联用增强抗肿瘤疗效。 拜耳与德国癌症研究中心(DKFZ)合作开发了BAY2965501，这是一种高选择性的口服DGKζ抑制剂。BAY 2965501能够在体外增加自然杀伤细胞和T细胞介导的肿瘤细胞杀伤，增强IL-2诱导的自然杀伤细胞活化。BAY2965501能够增强人和小鼠T细胞的反应活性，并克服免疫抑制因子如腺苷和前列腺素E2的抑制作用。在MB49、F9和Hepa129小鼠肿瘤模型中，与空白对照组相比，BAY 2965501单药治疗可抑制肿瘤生长。与抗PD-L1单药治疗相比，BAY2965501联合抗PD-L1抗体可降低肿瘤生长。 目前，中国国家药监局药品审评中心（CDE）批准了3项 DGKζ抑制剂的I期临床研究。
目前在中国医学科学院肿瘤医院开展一项DGKζ抑制剂免疫疗法的临床试验：DGKζ抑制剂全球多中心剂量递增和剂量扩展、I期临床研究（NCC4545）。负责医生：
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俞悦博士
毕业于北京协和医学院/医科院肿瘤医院肿瘤学（内科方向）现任国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院药物临床试验中心（GCP）研究医生擅长消化道及泌尿系常见与罕见肿瘤的系统治疗，作为研究者负责/参与多项免疫、靶向、XDC药物抗肿瘤治疗临床试验。联系电话：15726698593
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