2024年7月25日，美国FDA（食品药品监督管理局）召开了一场ODAC（肿瘤药物咨询委员会）会议，重点讨论阿斯利康提交的度伐利尤单抗作为围术期治疗用于可切除、不伴EGFR突变或ALK重排的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的补充生物制剂许可申请。最终，专家组以11票赞同、0票反对的结果，认为对未来开展的可切除NSCLC围手术期研究，FDA应要求采用新的试验设计方案以充分评估不同治疗阶段的贡献。
8月20日（周二）19:30，中国医学科学院肿瘤医院GCP中心李宁教授，携手清华大学医院管理研究院卫生经济学专家陈怡教授、中国医学科学院肿瘤医院胸外科副主任谭锋维教授、阿斯利康全球研发（中国）中心肺癌疾病领域总监丰盛梅女士、中国医学科学院肿瘤医院GCP中心统计师黄慧瑶教授和中国医学科学院肿瘤医院GCP中心江宁博士，将对此次ODAC会议的讨论议题及投票结果进行深度解析。临床研究大查房·监管科学系列之“FDA创新药物审评原则深度解析”活动第四期，与您相约线上。
背景介绍
AEGEAN研究设计和结果
AEGEAN是一项双臂、随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心Ⅲ期临床试验，802例未发现EGFR或ALK突变的ⅡA~ⅢB（N2）可切除NSCLC患者按1∶1随机分配，手术前接受新辅助度伐利尤单抗+含铂化疗，手术后接受1年的度伐利尤单抗单药辅助治疗（度伐利尤单抗组），或仅接受新辅助化疗和手术（安慰剂组）。研究设置了双主要终点：病理完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS）。关键的次要终点包括主要病理学缓解（MPR）、无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。疗效分析在排除了EGFR突变或ALK阳性患者的改良意向性治疗（mITT）人群（N=740）中进行。
图1. AEGEAN研究设计
中位随访11.7个月时（数据截止到2022年11月10日），两个主要终点pCR（最终分析）和EFS（第一次中期分析）均达到：度伐利尤单抗组（N=366）和安慰剂组（N=374）的pCR率分别为17.2%和4.3%（P<0.001），中位EFS分别为未达到（NR）和25.9个月（HR=0.68，P=0.0039）（见图2）。两组中位OS均未达到（HR=1.02，数据成熟度22.1%）。
图2. EFS的第一次中期分析结果
第二次中期分析时（数据截止到2024年5月10日），度伐利尤单抗组较安慰剂组的EFS延长优势继续保持（中位EFS未达到 vs 30.0个月，HR=0.69）；DFS有改善趋势但未达统计学显著性（HR=0.66，P=0.0137，未达到预设的0.0123的界值）；更新的OS数据（数据成熟度35%）显示度伐利尤单抗组有获益趋势（中位OS分别为未达到和53.2个月；HR=0.66）。
FDA承认，AEGEAN研究达到了pCR和EFS双主要研究终点，OS亦未显示围手术期使用度伐利尤单抗有害，但FDA指出，AEGEAN的双臂研究设计无法判断患者是否在新辅助和辅助这两个治疗阶段都受益于度伐利尤单抗。已有越来越多的证据表明了免疫检查点抑制剂在术前使用的益处，但术后使用度伐利尤单抗可能会使患者面临严重的副作用和经济负担，且可能没有临床获益。
讨论问题：鉴于在新辅助和辅助这两个阶段都需要度伐利尤单抗存在不确定性，讨论在度伐利尤单抗围手术期方案获批前是否需进行额外的研究以判断该药在新辅助和辅助这两个不同治疗阶段的获益贡献。
投票问题：对于未来进行的可切除NSCLC围手术期临床试验，FDA是否应该要求新的试验设计方案中充分纳入对不同治疗阶段贡献的评估？
ODAC后续
2024年8月15日，FDA批准度伐利尤单抗联合含铂化疗作为新辅助治疗，随后单药度伐利尤单抗作为可切除（肿瘤≥4 cm和/或淋巴结阳性）NSCLC且无已知EGFR突变或ALK重排成人患者的术后辅助治疗。
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