通过加速批准/附条件批准上市的抗肿瘤新药数量逐年增加，这一方面为患者提供了更多的治疗选择，但另一方面也为监管科学带来了诸多挑战。2024年5月20日，BMC Medicine（中科院内科学1区）在线发表了国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院GCP中心题为Learning from sotorasib: risk of bias in confirmatory clinical studies of accelerated approved drugs and resolution strategies（点击获取原文）的最新述评。文章聚焦于“加速批准药物确证性研究中的偏倚风险”，通过解析KRAS G12C靶向治疗药物sotorasib加速批准后的CodeBreaK 200研究这一经典案例，分析了在开放标签设计下确证性试验的潜在信息偏倚和设计执行局限，并提出一系列的应对策略。
局限1
信息偏倚导致患者早期脱落
在加速批准药物的确证性研究中，患者和研究者都可能存在“试验药物优于对照药物”的预设观念。因此，参与者更容易在分配到对照组后提前退出研究，并倾向于在汇报不良反应和主观感受方面认为对照组药物劣于试验药物。
CodeBreaK 200采用了开放标签设计，高达13%分配到多西他赛组的患者出现了早期脱落，而sotorasib组只有1%，构成了对研究随机化的潜在破坏。
为了减轻与随机化相关的偏倚，FDA建议对患者和研究者进行教育，并提议允许交叉入组。除此之外，双盲双模拟设计也尤为重要，它能够消除参与者和研究者的主观预期影响，确保两组数据收集的一致性和客观性。但考虑到不同治疗之间不良反应谱及用药过程的差异，这种设计可能会大大增加试验实施的复杂性。对于已加速获批的疗法来说，往往需要允许对照组患者在病情进展后交叉至试验组，允许患者疾病进展后揭盲也是可行的事迹。
局限2
研究终点设计与评估
同样是由于信息偏倚，研究者可能过早地判定对照组出现疾病进展，而延迟确认实验组的进展状况。PFS作为影像评估和OS的复合终点，影像评估者在疾病进展评估中可能存在偏倚。
在CodeBreaK 200研究中，使用了BICR评估的PFS作为主要终点。但FDA对于PFS的点估计差异与影响评估频率进行了质疑。与此同时，研究同时引入了中央进展确认程序（COP）进行交叉的决策，进而引发了一系列影像学评估的问题，包括在BICR评估进展前的提前交叉以及BICR的重新读片。
合理的终点选择有助于减轻偏倚。采用客观临床终点，比如OS（总生存期），能够减少主观因素干扰，提高数据可靠性。但需要注意的是，OS会受到后续线治疗的影响。对于已获得加速批准的药物，在疾病进展后交叉可能会减小OS差异，从而使获得有利结果变得困难。若采用PFS作为主要终点，为了减少不同影像评估团队评估结果差异所造成的提前交叉与删失，引入实时BICR进行决策或为更为合适的选择。
局限3
外部一致性
在获得加速批准的药物的RCT试验中控制组间交叉十分困难，因为患者可以通过其他途径获取药物，双盲双模拟设计在实际操作中也会遇到各种困难。此外，RCT严格的入排标准也可能导致药物在临床试验和真实世界中的表现存在不一致。在这种情况下，实用随机对照试验（pRCTs）或许可以作为另一种可选的方案。pRCTs在保持随机化的优点同时，更贴近真实世界的临床实践，可以平衡开放标签导致的信息偏倚、患者交叉、以及依从性不足等挑战，有助于解决外部有效性问题。结合大数据的收集，pRCTs可以在确保安全性的基础上，提高研究的普遍适用性和结果的可靠性。
表1：加速批准药物确证性研究中的偏倚风险与应对方法
总结
加速获批的药物在后续的确证性研究中面临着显著的偏倚风险，这些偏倚可能源自多个方面，包括来源于研究者和患者的信息偏倚、影像评估人员引入的偏倚以及外部有效性不足等问题。随机试验的偏倚风险可通过诸如Risk of Bias 2（RoB 2）等工具评估。在设计上市后确认性试验时，必须考虑到所有潜在的偏倚风险，并采取策略以最小化偏倚。可行的策略包括双盲设计、允许交叉、采取实时BICR评估、选择客观终点以及pRCT辅助研究等。此外，为了减少脱落和交叉的影响，还需要设计足够的样本量。双盲设计可能是所有策略中最关键的策略之一，可以最小化来自参与者、研究人员及影像评估过程的所有偏倚。
本文由中国医学科学院肿瘤医院李宁教授指导，专职研究医生江宁、韩彦杰、王书航作为本文作者共同完成。
后记
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撰稿：江宁
