2024年3月14日，美国FDA召开了一场ODAC（肿瘤药物咨询委员会）会议，讨论一款同类首创的端粒酶抑制剂imetelstat对较低危骨髓增生异常综合征（MDS）患者的疗效问题，最终，委员会专家以12票赞成、2票反对的投票结果，认为imetelstat用于对红细胞生成刺激剂（ESA）无应答或失去应答或不适合接受ESA的国际预后评分系统（IPSS）低危至中危-1 MDS成人患者的输血依赖性贫血，获益超过风险。
10月8日（周二）19:30，中国医学科学院肿瘤医院GCP中心李宁教授、携手清华大学医学院陈晓媛教授、中国医学科学院血液病医院李冰教授、天津市海河医院胡耐博主任、愈方生物许效博士、愈方生物张家毓博士和中国医学科学院肿瘤医院GCP中心蒋雅乐博士，将对此次ODAC会议的讨论议题及投票结果进行深度解析。临床研究大查房·监管科学系列之“FDA创新药物审评原则深度解析”活动第五期，与您相约线上。
背景介绍
关于MDS
MDS是由造血祖细胞的克隆扩增引起的一组异质性疾病，其引发骨髓增生异常、无效造血，并有转化为急性髓性白血病的高风险。MDS按国际预后评分系统（IPSS）分为2组：较低危（lower risk）组（包括IPSS低危组和中危-1组）和较高危（higher risk）组（包括IPSS中危-2组和高危组）。尽管定义为“较低危”，较低危MDS（LR MDS）仍然是一种严重的、进行性的和危及生命的恶性肿瘤。LR MDS的中位生存期为2~10年，多数患者受贫血和贫血相关症状的影响，贫血和输血依赖也与LR MDS患者的生存期缩短相关。
由LR MDS引起的输血依赖性贫血（TD）的一线治疗包括ESA和luspatercept。一旦ESA治疗复发/难治，只有2种FDA批准的治疗TD贫血的药物：luspatercept和来那度胺，这两种药物仅限于特定亚组的患者使用：来那度胺的批准仅限于伴有del5q染色体异常的患者（约10%的MDS人群），而luspatercept仅限于骨髓检查发现环形铁粒幼细胞（RS+）发育异常的患者（约35%的MDS人群）。低甲基化药物（HMA）如阿扎胞苷、地西他滨和地西他滨-西达尿苷在临床实践中通常不用做LR MDS的标准治疗，而被留用于高危MDS或难治性LR-MDS。因此，ESA复发/难治LR MDS患者的治疗存在高度未满足的需求。
关于端粒、端粒酶和imetelstat
端粒是位于染色体末端的重复DNA序列，随细胞分裂次数的增加而逐渐缩短，在一定数量的分裂后，端粒长度缩短至临界长度，会阻止进一步的细胞分裂，导致细胞衰老或凋亡。
端粒酶是一种通过在端粒末端添加核苷酸来维持端粒长度的酶，防止细胞分裂期间端粒缩短。端粒酶在MDS患者的恶性骨髓细胞中高度表达，而在正常细胞中通常检测不到，使得端粒酶成为LR MDS的相关和关键治疗靶点。
imetelstat是Geron公司研发的同类首创的（first-in-class）端粒酶活性竞争性抑制剂，来自恶性造血干/祖细胞（HSC/HPC）的离体研究表明，imetelstat以剂量依赖性方式抑制端粒酶活性，诱导恶性HSC/HPC细胞凋亡，促使红细胞生成恢复。
关于MDS3001研究
2023年6月16日，Geron提交新药申请（NDA），所申请的适应证为：用于不适合ESA治疗或ESA治疗失败后的较低危MDS患者的输血依赖性贫血。申请依据为MDS3001研究的结果。
MDS3001是一项全球、多中心、Ⅱ/Ⅲ期研究，在患有TD贫血伴IPSS定义的低危或中危-1 MDS且不适合ESA治疗或ESA治疗后复发/难治性（R/R）的患者中开展。该研究由两部分组成：第1部分是单臂、开放标签的Ⅱ期试验；第2部分是随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验。在Ⅱ期研究入组了32例患者时，申办方在非del5q和未用过低甲基化药物或来那度胺的亚组中观察到更好的8周红细胞（RBC）输注不依赖（TI）应答。因此定义了以下“目标人群”，并相应增加了Ⅱ期研究剩余部分和整个III期研究的入组要求：非del5q核型；既往未接受过低甲基化药物或来那度胺。III期研究共入组178例患者，以2∶1的比例随机接受伊美司他（n=118）或安慰剂（n=60）治疗。Ⅲ期的主要终点是8周红细胞输注不依赖（RBC-TI）（任何时间连续8周），关键次要终点为24周RBC-TI（任何时间连续24周）。其他次要终点包括TI持久性、根据IWG 2006评估的红细胞生成应答（HI-E）、至TI时间、根据IWG 2006评估的MDS应答、总生存（OS）和安全性。患者报告结局为探索性终点。
MDS3001研究设计
III期研究达到了主要终点：imetelstat组和安慰剂组的8周RBC-TI率分别为39.8%和15.0%（P≤0.001），24周RBC-TI率分别为28.0%和3.3%（P≤0.001）。
RBC-TI的幅度和持久性
Ⅱ期研究中也观察到了相似的8周和24周RBC-TI率（所有受试者分别为37%和25%；目标人群分别为42%和32%）。
FDA的质疑
FDA承认，MDS 3001 III期研究的结果达到了主要终点8周RBC-TI和关键次要终点24周RBC-TI的统计学目标，然而，在反映疾病改善效应的其他次要终点上，包括HI-E（63. 6% vs 51. 7%）、CR/PR（0% vs 0%）和OS（HR=0.98）均未观察到统计学显著性。此外，MDS 3001 Ⅲ期研究中收集的患者报告结局未反映疲乏或其他贫血相关症状的改善。由于MDS 3001中的绝大多数患者（93%）在非美国研究中心入组，而美国和非美国研究中心之间的主要疗效结果差异很大，因此试验结果对美国人群的适用性存在不确定性。安全性方面，MDS 3001 III期研究imetelstat组血细胞减少发生率更高，因血细胞减少而需要的干预更多，患者感染或出血的风险也更高。
讨论问题
根据MDS 3001研究的结果，结合其安全性特征，讨论imetelstat对较低危MDS患者的疗效。
投票问题imetelstat治疗对ESA无应答或失去应答或不适用ESA的IPSS低危至中-1危MDS成人患者的输血依赖性贫血的获益是否超过其风险？
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