01
第一次入院
患儿，男，7 个月，因「疲劳一月余」入院检查。
首次入院时发现全血细胞减少，外周血涂片有溶血现象，血肌酐正常。胸片检查未发现异常，肾脏超声示肾实质回声，提示患儿可能存在肾实质疾病。查体发现存在胫前水肿，无腹水相关体征，血压显著升高，达到高血压危象程度。
进一步检查以排查非免疫性溶血性贫血的病因：
外周血涂片未见原始血细胞，在形态上观察到血色正常和显著的红细胞大小不均，可见弥漫性碎裂红细胞，偶见球形红细胞。
胸部和腹部增强 CT 未见肿块。
骨髓活检检测到不均一的正常细胞骨髓形态，三系细胞均可见，未见外来细胞浸润。
尿检示红细胞 15/HPF，尿蛋白（++）。
生化检查示尿蛋白/肌酐比为 4373.08 mg/g，血总蛋白低至 3.74 g/dL，白蛋白低至 1.83 g/dL，血清甘油三酯正常。
眼底检查示 1～2 期视网膜病变。
颅脑 MRI 未见异常。
随访期间，患儿出现呼吸窘迫，胸部超声检查发现右侧胸腔积液 45 mm，左侧胸腔积液 10 mm。为了进一步处理患儿的呼吸窘迫和胸腔积液，并进行肾脏活检以确定肾脏病因，患儿转院诊治。
转院后
入院查体发现，患儿精神不佳、有入睡倾向，右肺底呼吸音减弱。患儿有呼吸窘迫，并观察到肋间和肋下凹陷，锁骨中线肋骨下 1 厘米处触及脾脏。
外周血涂片可见大小不等的正常色素性红细胞，可见裂细胞、咬痕细胞以及轻度多染性，但未见异常细胞。血常规示血红蛋白 5.7 g/dL，随后进行了红细胞输注治疗。
由于患儿有血尿、蛋白尿、顽固性高血压和溶血性贫血，对其进行了先天性代谢异常（IEM）评估：
患儿父母非近亲，家族内无明显病史；血总同型半胱氨酸为 1700.5μmol/L（正常 < 10），维生素 B12 为 217 ng/L。进一步鉴别分析显示，患儿钴胺素代谢障碍最为突出：
血酰基肉碱分析：丙酰肉碱 C3 为 9.16 mmol/L（正常 <1.5）；
血浆氨基酸分析：甲硫氨酸较低，为 2.85 μmol/L；
尿有机酸分析：尿甲基丙二酸（MMA）肌酐比值显著升高，为 530 mmol/mol（正常 <11）。
诊断
根据患儿目前的临床表现，以及同型半胱氨酸和丙酰肉碱 C3 水平明显升高，甲硫氨酸水平下降，诊断为钴胺素 C（clbC）缺陷病。基因测序证实 MMACHC 双等位基因突变，结果证实其诊断。
治疗
予患儿肌肉注射羟钴胺素和叶酸 1 mg/天，口服甜菜碱 100 mg /kg/天。由于患儿总同型半胱氨酸水平升高至极高值（232000μmol/L），因此羟钴胺素剂量翻倍。
预后
治疗后，患儿肾病综合征和全血细胞减少症状有所改善，呼吸窘迫缓解，已出院。出院后进行密切的医疗监测。在给予氨氯地平 5 mg/d、普萘洛尔 5 mg/d、多沙唑嗪 1 mg/d 降压治疗期间，患儿血压均在正常范围内。患儿继续给予每隔一天肌注 1 mg 羟钴胺素维持治疗。在最后一次随访时，患儿血同型半胱氨酸降至 4.6μmol/L，但甲硫氨酸持续低水平。
本病例提醒，如果患儿存在肾病综合征的非典型表现，应注意识别代谢性疾病如 cblC 缺陷病，早期诊断和综合治疗对与预防不可逆肾损害至关重要。cblC 缺陷病通常与非典型溶血尿毒综合征（HUS）相关，本病例强调在肾病综合征的鉴别诊断中考虑钴胺素缺陷，特别是当伴有溶血等症状时。
02
肾病综合征是一种以蛋白尿、低白蛋白血症、水肿和高脂血症为特征的复杂临床综合征；通常与原发性肾脏疾病相关，如微小病变、局灶节段性肾小球硬化和膜性肾病，但应考虑罕见的病因。
HUS 是一种以血小板减少症、溶血性贫血和急性肾损伤为特征的综合征，根据起病时的临床表现及病因可分为典型 HUS（腹泻相关型）和非典型 HUS（非腹泻相关型）。
cblC 缺陷病是由 MMACHC 基因突变引起的常染色体隐性先天性代谢障碍，导致细胞内维生素 B12（钴胺素）加工受损，不仅会影响造血和神经功能，还会影响包括肾脏在内的各种器官系统，但累及肾脏的情况并不常见。
cblC 缺陷病患儿出现高同型半胱氨酸血症，进而引起内皮损伤和微血管损害。其累及肾脏的机制尚未完全阐明，可能机制包括异常代谢物在肾小球和小管结构中的沉积、内皮功能障碍以及免疫介导的过程，进而导致肾小球和肾小管损伤，最终导致肾病综合征。
临床表现
根据患儿的发病年龄，可分为早发性和迟发性。
生化检查
此病特征生化表现是高 MMA 血症，同型半胱氨酸和胱氨酸升高以及甲硫氨酸降低。因此怀疑此病的患儿应立即分析尿液有机酸串联质谱、血清 MMA、总同型半胱氨酸、血浆酰基肉碱谱。
治疗及预后
对于 cblC 缺陷病患儿，应及时注射羟钴胺素，口服甜菜碱、叶酸和左旋肉碱。
cblC 缺陷病伴肾病综合征在治疗时，不仅要纠正与维生素 B12 缺乏相关的代谢紊乱，同时还需解决肾脏病变，如使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素 II 受体阻滞剂（ACEI/ARB）以控制蛋白尿和高血压。
cblC 缺陷病伴肾病综合征的长期预后与肾脏受累的程度和开始治疗的及时性有关。因此，早期诊断和及时管理是预防或减轻不可逆肾损害、改善整体临床结局的关键。
特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
作者 | Majails
投稿 | zhangxinyu2@dxy.cn
题图 | 站酷海洛
