降脂不达标怎么办？6 大联用方案都给你整理好了！

（1）他汀类

代表药物：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀

注：LDL-C 为低密度脂蛋白胆固醇。a 阿托伐他汀 80 mg 国人使用经验不足，请谨慎使用

作用机制：主要降低低密度脂蛋白（LDL）水平。通过抑制胆固醇合成限速酶 3-羟基 3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶，减少胆固醇合成，继而上调细胞表面 LDL 受体，加速血清 LDL 分解代谢。此外，他汀还可降低血清极低密度脂蛋白（VLDL）、三酰甘油（TG）水平和轻度升高高密度脂蛋白 HDL 水平。

不良反应：绝大多数人对他汀的耐受性良好，大剂量他汀治疗者偶见肝酶升高、肌痛、肌炎、横纹肌溶解以及胃肠道不适等表现。

（2）贝特类

代表药物：非诺贝特、苯扎贝特

作用机制：主要降低 TG 水平。通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体 α（PPARα）和脂蛋白脂酶（LPL）来降低血清 TG 水平和升高 HDL 水平。

不良反应：常见不良反应与他汀类药物类似，包括肝脏、肌肉和肾毒性等。

（3）胆固醇吸收抑制剂

代表药物：依折麦布、海博麦布

作用机制：通过选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。

不良反应：多为一过性且较轻微，主要表现为头疼和消化道症状，与他汀联用也可发生转氨酶增高和肌痛等副作用。

（4）抗氧化剂

代表药物：普罗布考

作用机制：通过掺入 LDL 颗粒核心中，影响脂蛋白代谢，使 LDL 易通过非受体途径被清除。

不良反应：常见不良反应为胃肠道反应；也可引起头晕、头痛、失眠、皮疹等；严重不良反应 QT 间期延长极为少。

（5）胆汁酸螯合剂

代表药物：考来烯胺、考来替泊等

作用机制：主要用于治疗高胆固醇血症。在肠道内与胆酸呈不可逆结合，阻止肠道对胆酸及胆固醇的吸收，并促进胆固醇降解。  不良反应：常见有胃肠道不适、便秘和影响某些药物的吸收。

（6）PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素 9）抑制剂

代表药物：阿利西尤单抗、依洛尤单抗

作用机制：PCSK9 是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，可与 LDL 受体结合并使其降解，从而减少 LDL 受体对血清 LDL 的清除；通过抑制 PCSK9，可阻止 LDL 受体降解，促进 LDL 的清除。

不良反应：PCSK9 抑制剂的安全性和耐受性较好，目前的研究显示不会引起肌肉毒性和肝酶升高。常见注射部位不良反应，还有鼻咽炎、背痛、流感、上呼吸道感染等。

（7）烟酸及其衍生物类

代表药物：阿司莫西、烟酸肌醇酯，烟酸等

作用机制：通过减少肝合成和分泌极低密度脂蛋白，从而使血浆甘油三酯和极低密度脂蛋白水平降低，还可降低低密度脂蛋白水平，抑制肝胆固醇合成，抑制脂肪组织中的脂肪细胞分解。

不良反应：常见皮肤潮红或瘙痒，可引起糖耐量下降及诱发痛风。

（8） ω-3 脂肪酸

代表药物：鱼油（属于膳食补充剂）、ω-3 脂肪酸羧酸制剂（含 DHA 和 EPA），ω-3 脂肪酸乙酯化制剂（含 DHA 和 EPA，及只含 EPA 的 IPE）。

作用机制：ω-3 脂肪酸通过减少 TG 合成与分泌及 TG 掺入 VLDL、和增强 TG 从 VLDL 颗粒中清除来降低血清TG浓度。

不良反应：具有良好的耐受性和安全性，暂未发现严重不良反应。常见的不良反应为胃肠道症状，包括腹胀、腹痛、便秘、腹泻、消化不良、胃肠胀气、嗳气、恶心或呕吐。ω-3 脂肪酸可能与心房颤动风险增加有关。

（9）小干扰 RNA（SiRNA）药物

代表药物：英克司兰钠

作用机制：英克司兰钠是一种双链小干扰核糖核酸（siRNA），可引起肝脏中前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9 型（PCSK9）mRNA 的降解，阻断 PCSK9 蛋白的合成。这增加了 LDL-C 受体的再循环和在肝细胞表面的表达，增加了肝脏对 LDL-C 的摄取，降低了循环中的 LDL-C。本品作用机制还包括其从血浆中清除后可在肝细胞中长期存在，使本品降低 LDL-C 的效应持续时间较长。

不良反应：基于临床试验数据，少数人群可能会出现注射部位不适、疼痛、红斑及注射部位皮疹。这些药物不良反应多为轻度或中度，呈一过性，可消退，无后遗症状。

（1）他汀 + 胆固醇吸收抑制剂

适用情况：对于单独应用他汀类药物胆固醇水平不能达标或不能耐受较大剂量他汀治疗的患者，可以选择依折麦布和中低剂量他汀的联合治疗。

降脂强度 LDL-C 50%~60%。依折麦布通常只作为他汀类药物的搭档，一般不单独用药。二者在降胆固醇机制方面存在协同作用，联合应用时可显著增强降胆固醇作用，并且联合用药的安全性和耐受性与他汀单药治疗相当。 

IMPROVE-IT 和 SHARP 研究分别显示 ACS 和 CKD 患者采用他汀类药物与依折麦布联用可显著降低心血管事件 。国人数据显示，海博麦布 20 mg/d 联合他汀类药物较单用他汀类药物 LDL-C 进一步降低约 16%，安全性和耐受性良好。

(2) 他汀 + PCSK9 抑制剂、他汀类药物 + PCSK9 单抗 + 胆固醇吸收抑制剂

适用情况：（1）双联方案用于单药 LDL-C 不达标。他汀类药物与 PCSK9 抑制剂联合应用可用于治疗严重血脂异常，可更大程度降低 LDL-C 水平，提高达标率,降脂强度 LDL-C ≈ 75%。（2）三联方案适用于双联药物治疗 LDL-C 不达标。三联方案降脂强度 LDL-C ≈ 85%。

PCSK9 抑制剂通过减少 LDLR 降解、增加 LDLR 数量而增加血浆 LDL 清除，在降脂机制上与他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂互补协同。FOURIER 研究和 ODYSSEY Outcomes 研究结果显示，在他汀类药物（+/-依折麦布）基础上联用依洛尤单抗可进一步降低 LDL-C 达 59%、联用阿利西尤单抗可进一步降低 LDL-C 达 55%，均可显著降低主要不良心血管事件（MACE）相对风险 15% 。该联合策略可实现 LDL-C 快速达标、总体安全及耐受性良好，且心血管获益证据充分。

（3）他汀+贝特

适用情况：LDL-C 达标、但 TG 2.3~5.7 mmol/L。他汀类药物可有效降低胆固醇及低密度脂蛋白水平，而贝特类药物可降低甘油三酯水平，提高高密度脂蛋白水平，对于混合型高脂血症，联用降脂效果比较好。

需要注意的是他汀和贝特均可致肌病发生，联用可能导致该不良反应叠加，故需谨慎联用。目前，以非诺贝特研究最多，证据最充分，多和他汀类药物联用。吉非贝齐与他汀类药物合用发生肌病的危险性相对较多，不建议吉非贝齐与他汀类联用。因此，开始合用时宜都用小剂量，采取早晨服用贝特类药物，晚上服用他汀类药物，避免血药浓度的显著升高。密切监测 ALT、AST 和 CK，如无不良反应，可逐步增加剂量。治疗期间继续注意肌肉症状，监测 ALT、AST 和 CK。

（4）他汀类 + ω-3 脂肪酸（高纯度 IPE）

适用情况：对于已接受他汀类药物治疗 LDL-C 基本达标但 TG 轻中度升高的患者。

EDUCE-IT 研究结果显示，对于已接受他汀类药物治疗 LDL-C 基本达标但 TG 轻中度升高的 ASCVD 患者或合并至少 1 项 ASCVD 危险因素的糖尿病患者，联合高纯度 IPE 4 g/d 可进一步显著降低 MACE 相对风险达 25%  因此，该联合可用于他汀类药物治疗后 LDL-C < 2.6 mmol/L 但存在 TG 轻中度升高的患者以进一步降低ASCVD风险，其方案总体上不增加各自的不良反应^[3]。然而，目前，他汀类药物高纯度 ω-3 脂肪酸（含 EPA 和 DHA）的心血管获益存在争议。选择该方案时应予以个体化权衡考虑。

（5）贝特类 + ω-3 脂肪酸、贝特类 + 烟酸类、ω-3 脂肪酸 + 烟酸类

适用情况：严重高甘油三酯血症的降脂药物联合应用。TG 严重升高（≥ 5.6 mmol/L），生活方式及单一降脂药物不能良好控制 TG 水平时，可采用贝特类药物、大剂量（2~4 g/d）高纯度 ω-3 脂肪酸、烟酸类药物之间的两两或以上联合 。联合高纯度 ω-3 脂肪酸和烟酸类药物基本不进一步增加贝特类药物单用的肝肾安全性风险，常见不良反应有胃肠道反应、出血、房颤（与 ω-3 脂肪酸应用剂量正相关）以及颜面潮红（与烟酸类药物相关）等。

（6）贝特 + 依折麦布

迄今尚无关于联合应用贝特类药物与胆固醇吸收抑制剂的随机化临床终点研究。在《中国血脂管理指南（2023年）》未推荐该方案。

《选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（2015）》^[4]推荐：对于不能耐受他汀治疗的患者，或以 TG 升高为主要表现的混合型血脂异常患者，可以考虑联合应用非诺贝特与依折麦布治疗。

表 2 降脂药物的联合应用^[1]

注：a 联合策略中的他汀类药物均指中等强度他汀类药物，ω-3 脂肪酸均指医用处方级，剂量 4 g/d。PCSK9 为前蛋白转化酶枯草溶菌素 9，IPE 为二十碳五烯酸乙酯，LDL-C 为低密度脂蛋白胆固醇，TG 为甘油三酯，MACE 为主要不良心血管事件