引言
心血管疾病（CVD）是威胁全球生命健康的重要疾病，血脂异常作为危险因素一直是关注焦点。近期，美国心脏协会科学会议（AHA）于 2024 年 11 月 16 日至 18 日在芝加哥举行。在全球范围内入选 AHA 年会的最新科学（Late-breaking Science, LBS）专场的重磅研究中，血脂领域的研究成果璀璨夺目，本文将梳理血脂领域的重要研究进展，以饕读者。
Zerlasiran 降低 ASCVD 患者 Lp(a) 浓度的疗效与安全性
研究目的：
升高的脂蛋白(a)（Lp(a)）水平增加了动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和主动脉狭窄的风险。本研究拟评估小干扰 RNA 药物 Zerlasiran对血清 Lp(a) 浓度的影响。
研究方法：
这是一项多中心试验，研究对象为患有稳定性 ASCVD 且血清 Lp(a) 浓度 ≥ 125 nmol/L 的患者。试验在 2023 年 1 月 3 日至 2023 年 4 月 27 日期间于欧洲和南非的 26 个研究中心进行，最后随访日期为 2024 年 7 月 1 日。
参与者随机分配接受不同的治疗方案，分别为：
● 安慰剂组：每 16 周注射一次安慰剂，共 3 次（n = 23）；或每 24 周注射一次安慰剂，共 2 次（n = 24）
● Zerlasiran 450mg 每 24 周注射一次，共 2 次（n = 45）
● Zerlasiran 300mg 每 16 周注射一次，共 3 次（n = 42）
● Zerlasiran 300mg 每 24 周注射一次，共 2 次（n = 44）
主要结局是基线至 36 周期间，Lp(a) 浓度的时间加权平均百分比变化，并进行 60 周的随访。
研究结果：
在 178 名患者中，平均年龄为 63.7（9.4）岁，46 名（25.8%）为女性，Lp(a) 浓度的中位数为 213（177～282）nmol/L；172 名患者完成了试验。
与合并安慰剂组相比，Zerlasiran 450 mg 每 24 周组、300 mg 每 16 周组、300 mg 每 24 周组从基线到 36 周 Lp(a) 浓度的最小二乘均值时间加权平均百分比变化分别为：−85.6%（95%CI, −90.9%～−80.3%），−82.8%（95%CI, −88.2%～−77.4%），−81.3%（95%CI, −86.7%～−76.0%）。
在第36周，Lp(a) 浓度的中位数百分比变化为：Zerlasiran 450 mg 每 24 周组为 −94.5%（−97.3%～−84.2%），300 mg 每 16 周组为 −96.4%（−97.7%～−92.3%），300 mg 每 24 周组为 −90.0%（−93.7%～−81.3%）。
最常见的与治疗相关的不良反应是注射部位反应，在药物给药后的第一天，2.3%～7.1% 的参与者出现轻度疼痛。共有 20 例严重不良事件发生在 17 名患者中，且均被认为与研究药物无关。
结论：
Zerlasiran 耐受性良好，并且在治疗 36 周期间，能使 ASCVD 患者的 Lp(a) 浓度减少超过 80%。
表 1 研究主要和次要结果
图 1 不同给药组 Lp(a) 浓度变化
Muvalaplin——降低高风险患者 Lp(a) 水平的新希望
研究目的：
muvalaplin 主要通过破坏载脂蛋白 A 与载脂蛋白 B 的结合而发挥降低 Lp(a) 的作用。本 2 期临床试验的目的是评估在高心血管风险和 Lp(a) 升高的患者中，mvalaplin 相对于安慰剂的效果。
研究设计：
本研究为随机化、平行设计、双盲的对照实验，将患有高心血管风险和 Lp(a) 升高的患者随机分配到以下治疗组：每日 10 mg muvalaplin（n = 34）、每日 60 mg muvalaplin（n = 64）、每日 240 mg muvalaplin（n = 68）、安慰剂组（n = 67）。
入选标准包括：
● 年龄 ≥ 40岁，具有高心血管风险（冠状动脉疾病、缺血性中风、外周动脉疾病、2型糖尿病或家族性高胆固醇血症）；
● Lp(a) 升高（≥ 175 nmol/L）
排除标准：
● 糖尿病或高血压无法控制
● 估算肾小管滤过率 < 30 mL/min/1.73 m²
● 体重指数 < 18.5 或 > 40 kg/m²
● 最近 3 个月内有任何心血管事件或手术
● 任何不稳定的健康状态
研究结果：
研究纳入总入组人数为 233 人，随访时长 12 周，患者平均年龄为 67 岁，其中女性占比 32%，糖尿病患者占比 32%。
主要结局——从基线到 12 周 Lp(a) 浓度的百分比变化为：muvalaplin 10 mg 每日组：-47.7%、muvalaplin 60 mg 每日组：-81.6%、muvalaplin 240 mg 每日组：-85.7%。次要结局——每组中报告的严重不良事件均少于 6%。
结论：
在高心血管风险和 Lp(a) 升高的患者中，口服 muvalaplin 在 12 周内显著降低了 Lp(a) 水平。与研究药物相关的严重不良事件很少发生。这些结果支持在 3 期临床试验中进一步评估 muvalaplin 的效果。
Obicetrapib——降脂新星，为 HeFH 患者带来新希望
研究背景及目的：
Obicetrapib 是一种口服的胆固醇酯转运蛋白抑制剂，能够降低动脉粥样硬化性脂质参数的浓度，并增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。BROOKLYN 研究评估了 Obicetrapib 10 mg 在最大耐受的脂质调节治疗基础上作为辅助治疗的疗效、安全性和耐受性，研究对象为杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者以及 LDL-C 控制不佳的患者。
研究设计与方法：
这是一项为期 1 年的第 3 期、随机、双盲、安慰剂对照试验。共纳入 354 名患者，来自 70 个研究中心。研究对象为 354 名患有杂合子 HeFH，且空腹 LDL-C ≥ 70 mg/dL，正在接受最大耐受剂量的脂质调节治疗的患者。
患者按 2:1 的比例随机分配，接受每日口服 10 mg 的 Obicetrapib 或匹配安慰剂，治疗持续 52 周。主要结局是比较 Obicetrapib 与安慰剂在第 12 周从基线到 LDL-C 变化的均值百分比。次要结局是比较 Obicetrapib 与安慰剂在基线至各个时间点的变化百分比，包括 Apo B、非 HDL-C、HDL-C、总胆固醇（TC）、Lp(a)、甘油三酯（TG），以及安全性指标。
研究结果：
Obiceatrapib 与安慰剂的基线脂蛋白脂质水平分别为：
● LDL-C：123.4 mg/dL 和 119.9 mg/dL
● ApoB：107.2 mg/dL 和 105.3 mg/dL
● 非 HDL-C：148.4 mg/dL 和 146.7 mg/dL
● HDL-C：53.2 mg/dL 和 50.2 mg/dL
与安慰剂相比，Obiceatrapib 在第 84 天显著降低 LDL-C 36.3%（P < 0.0001），在第 365 天显著降低 LDL-C 41.5%（P < 0.0001）。
在第 84 天和第 365 天，Obiceatrapib 与安慰剂相比，显著降低 ApoB 24.4%、25.8%；非 HDL-C 34.5%、37.5%；Lp(a) 45.9%、54.3%；并显著增加 HDL-C 138.7%、121.4%。
Obicetrapib 耐受性良好，无严重不良事件或临床上显著的生命体征、电生理学或其他临床实验室值变化。
结论：
Obicetrapib 作为最大耐受的脂质调节治疗的辅助治疗，在杂合子家族性高胆固醇血症患者中，在第 84 天显著降低了 LDL-C，并在第 365 天持续维持效果。对于那些无法通过现有的降脂药物达到 LDL-C 治疗目标的 HeFH 患者，Obicetrapib 显示出潜在的前景。
小结
综上所述，小干扰 RNA 药物 Zerlasiran 被证实能显著降低 ASCVD 患者的 Lp(a) 浓度，且耐受性良好；
Muvalaplin 作为一种新型药物，在高心血管风险和 Lp(a) 升高的患者中显示出显著的降 Lp(a) 效果，且严重不良事件发生率低；
此外，口服胆固醇酯转运蛋白抑制剂 Obicetrapib 作为辅助治疗，在杂合子家族性高胆固醇血症患者中显著降低了 LDL-C 和其他动脉粥样硬化性脂质参数，同时增加了 HDL-C 水平，且安全性良好。这些研究成果为心血管疾病患者提供了新的治疗选择和希望。
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