导语
贝特类药物是临床上常用的降脂药物，主要用于调节血脂异常，尤其是降低甘油三酯（TG）水平。随着近年来心血管疾病（CVD）高发，贝特类药物在高甘油三酯血症（HTG）和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的防治中发挥了重要作用。
目前，常见的贝特类药物包括非诺贝特、吉非贝齐、苯扎贝特和 Pemafibrate（佩玛贝特）（国内暂未上市）等，它们在作用机制、疗效、安全性等方面有何不同？为了帮助临床更好地选择合适的降脂药物，本文将从多个角度对常见的贝特类药物进行深入分析，为临床应用提供参考。
不同贝特类药物的作用机制
非诺贝特
非诺贝特可通过多种机制降低胆固醇[1]，包括：① 抑制羟甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶活性，从而抑制胆固醇的合成；② 影响尼曼-匹克 C1 型类似蛋白 1（NPC1L1）的表达，从而抑制胆固醇吸收；③ 通过过氧化酶增殖物激活受体 α（PPARα）在肠 NPC1L1 表达水平特异性地降低胆固醇吸收；④ 抑制胆固醇酯转移蛋白（CETP）活性，促进胆固醇逆转运并且通过调节 ATP 结合盒转运体 A1（ABCA1）和 ATP 结合盒转运体 G1（ABCG1）基因表达增加胆固醇外流，起到降低胆固醇的作用；⑤ 除此之外，非诺贝特还可改善胰岛素敏感性，降低高胰岛素造成的胆固醇合成、摄取，发挥其降低胆固醇的作用。
吉非贝齐
吉非贝齐可抑制外周脂肪分解，降低肝脏内游离脂肪酸水平，从而减少肝脏产生 TG。此外，吉非贝齐还能抑制 HMG-coA 还原酶活性，抑制 HDL-C 降解，增加载脂蛋白 A1 的合成[2]。
Pemafibrate（佩玛贝特）
Pemafibrate（佩玛贝特）是一种新型 PPARα 激动剂，该药通过选择性结合 PPARα 受体调控 PPARα 的表达，从而降低血清 TG 水平[3]。
不同贝特类药物的降脂疗效
非诺贝特
一项 III 期、安慰剂/活性药物对照、随机、双盲研究共纳入 526 例高 TG 和低 HDL-C 水平的患者，随机分为安慰剂组、佩玛贝特 0.1 mg 组、佩玛贝特 0.2 mg 组、佩玛贝特 0.4 mg 组和非诺贝特 200 mg 组，主要疗效终点是治疗 12 周后空腹血清 TG 水平相较于基线降低的百分比，次要疗效终点是从基线到治疗结束时其他参数的百分比变化，包括 HDL-C、非 HDL-C 和载脂蛋白等[4]。结果显示，非诺贝特治疗 12 周后，患者 TG 水平相较于基线显著降低 51.5%（P < 0.001）[4]。在次要疗效终点中，与佩玛贝特（0.1 mg、0.2 mg 和 0.4 mg）组相比，非诺贝特 200 mg 组非 HDL-C（图 1）和载脂蛋白 B（ApoB）水平降低更显著（P均 < 0.05）（图 2）[4]。
图 1 不同治疗组非 HDL-C 较基线降低的比例
图 2 不同治疗组载脂蛋白 B 较基线降低的比例
吉非贝齐
一项随机、双盲、双模拟、交叉研究共纳入 21 例原发性高脂血症患者，评估了吉非贝齐 900 mg 的降脂疗效[5]。结果显示，吉非贝齐治疗 6 周后，患者 TG 水平较基线显著降低 46.5%（P = 0.0063）。
另一项随机、双盲研究共纳入 442 例血脂异常伴非胰岛素依赖型糖尿病的患者，被随机分为安慰剂组和吉非贝齐 600 mg 组，主要终点是吉非贝齐治疗 20 周后患者的 TG 水平[6]。结果显示，吉非贝齐治疗后，患者 TG 水平较基线显著降低 26.4%（P < 0.0001）。
Pemafibrate（佩玛贝特）
一项随机、双盲、III 期研究共纳入 225 例血脂异常患者，被随机分配接受佩玛贝特 0.2 mg/d 或 0.4 mg/d 治疗，持续 24 周，旨在评估佩玛贝特的降脂疗效[7]。结果显示，在 24 周后，佩玛贝特 0.2 mg/d、0.4 mg/d 较基线分别显著降低 TG 水平 46.2%、45.9%（P均 < 0.001）。
不同贝特类药物的安全性
非诺贝特
一项 III 期、随机、对照研究评估了安慰剂、非诺贝特 100 mg 和 200 mg 在血脂异常患者中的安全性[4]。结果显示，在不良事件方面，安慰剂组发生率为 41.9%，非诺贝特 100 mg 组为 42.4%，非诺贝特 200 mg 组为 56.4%，与安慰剂相比均无显著差异（P均 > 0.05）。
在横纹肌溶解方面，临床研究也证实了非诺贝特与他汀联用的安全性。在 FIELD 研究中，有约 900 例患者使用非诺贝特与他汀类药物联合治疗，在随访的 5 年中，未发生横纹肌溶解[8]。在 ACCORD 血脂研究中，2,765 例辛伐他汀与非诺贝特联合治疗组患者发生任何肌病、肌炎或横纹肌溶解的总例数与辛伐他汀单用组相比差异无统计学意义[9]。他汀与非诺贝特联用 Ⅳ 期临床研究也进一步证明非诺贝特和他汀类药物联用在中国人群中使用的安全性，该研究所有入组患者均在他汀治疗基础上加用非诺贝特治疗 8 周，研究过程中未发生横纹肌溶解不良事件[10]。
在总体安全性方面，一项综述显示[11]，非诺贝特的不良反应发生率相对较低，主要表现为胃肠道反应、肌肉疼痛、皮肤问题以及出汗或头晕。非诺贝特的短期和长期研究显示，不良反应的范围和频率基本相同。欧洲超过 10 年的真实世界用药经验与临床研究结果一致显示，非诺贝特的不良反应发生率较低（每年约 115 例，或发病率为 0.3%）。总体而言，非诺贝特被认为是一种安全且耐受性良好的降脂药物。
吉非贝齐
一项单盲、随机、交叉研究评估了吉非贝齐在中国 IIb 型高脂血症患者中的安全性[12]。结果显示，在吉非贝齐治疗期间未发现明显的不良事件，具有良好的安全性。
但吉非贝齐与西立伐他汀钠联用易发生致死性横纹肌溶解症。在美国有 31 例，其他国家有 21 例因服用西立伐他汀钠而死亡，其中有 12 例是同服了吉非贝齐，于是 2001 年 8 月 8 日德国拜耳制药公司发出紧急指示：立即停止销售且收回西立伐他汀钠（「拜斯亭事件」）[13]。此外，2017 年发布的《高甘油三酯血症及其心血管风险管理专家共识》指出[14]，由于药物相互作用，多种他汀与吉非贝齐合用时，他汀血药峰浓度增加 1.8～2.8 倍，而非诺贝特对他汀的药物代谢无明显影响，因此在国际指南（共识）中推荐对他汀类药物治疗基础上 LDL-C 达标的 HTG 患者，首选加用非诺贝特。
Pemafibrate（佩玛贝特）
一项 III 期、随机、对照研究评估了安慰剂、佩玛贝特 0.1 mg、0.2 mg 和 0.4 mg 在血脂异常患者中的安全性[4]。结果显示，在不良事件方面，安慰剂组发生率为 41.9%，佩玛贝特 0.1 mg 组为 33.3%，佩玛贝特 0.2 mg 组为 38.3%，佩玛贝特 0.4 mg 组为 40.0%，与安慰剂相比均无显著差异（P均 > 0.05）。在横纹肌溶解/肌病相关不良事件方面，佩玛贝特各剂量组发生率与安慰剂组相似。
PROMINENT 研究是一项多中心、双盲、随机、对照研究[15]，评估了佩玛贝特 0.2 mg 在 2 型糖尿病（T2DM）伴血脂异常患者中的安全性。结果显示，佩玛贝特组与安慰剂组在严重不良事件的总体发生率方面无显著差异，但佩玛贝特组不良肾脏事件（HR，1.12；95% CI，1.04～1.20；P = 0.004）和静脉血栓栓塞（HR，2.05；95% CI，1.35～3.17；P < 0.001）发生率显著较高。
不同贝特类药物除降脂外的其他获益
非诺贝特
a）可降低心血管事件风险
FIELD 研究是一项多中心、随机、对照研究，共纳入 9795 例未使用降脂药物的 T2DM 患者，评价非诺贝特降低 TG 对冠状动脉血运重建、颈动脉血运重建、心肌梗死、脑卒中和心血管死亡的复合终点的影响。结果显示，非诺贝特组的非致死性心肌梗死风险显著降低 24%（P = 0.010）（图 3），冠状动脉血运重建风险显著降低 21%（P = 0.003）（图 4）[16]。FIELD 研究的亚组分析显示，在 TG ≥ 2.3 mmol/L 的 T2DM 亚组中，非诺贝特组的总体心血管事件风险下降 27%（P = 0.05）[17]。另一项 ACCORD 血脂研究的事后亚组分析显示[9]，在 TG ≥ 2.3 mmol/L 且 HDL-C ≤ 0.88 mmol/L 的患者中，与安慰剂相比，非诺贝特组的主要终点事件（首次发生非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管相关死亡）发生率呈下降趋势（12.4% vs. 17.3%，P = 0.057）。
图 3 FIELD 研究中，两组患者非致死性心肌梗死和冠心病死亡的累积风险
图 4 FIELD 研究中，两组患者冠状动脉血运重建的累积风险
基于上述循证获益，多指南共识推荐非诺贝特用于降低血脂异常患者的 ASCVD 风险，其中 2023 年发布的《高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识》将非诺贝特作为优选推荐[3,18]。
b）可改善糖尿病视网膜病变
LENS 研究是一项全国、随机、平行组、双盲、安慰剂对照研究，主要终点是评估非诺贝特对糖尿病视网膜病变或黄斑病变进展的影响。结果显示，与安慰剂组相比，非诺贝特组主要终点事件的发生风险显著降低 27%（22.7% vs. 29.2%；HR：0.73；95% CI：0.58～0.91；P = 0.006）[19]（图 5）。另一项随机对照研究显示，在 HTG 合并 T2DM 患者中，非诺贝特可改善微量白蛋白尿且不增加肾小球滤过率恶化[20]。
图 5 LENS 研究中，发生主要终点事件的患者比例
c）抗炎作用
一项随机、双盲、安慰剂对照研究显示，在代谢综合征患者中，非诺贝特可减轻全身炎症，不依赖于脂蛋白代谢的改善，也不改变胰岛素敏感性[21]。
吉非贝齐
吉非贝齐除降脂外，还具有抗氧化和减轻炎症等作用[22]。在心血管获益方面，一项双盲研究显示[23]，与安慰剂相比，吉非贝齐可使主要终点事件（非致死性心肌梗死或冠状动脉原因导致的死亡）相对风险显著降低 22%（95% CI，7%～35%；P = 0.006）。
Pemafibrate（佩玛贝特）
PROMINENT 研究共纳入 10,497 例血脂异常合并 T2DM 的患者，随机分为佩玛贝特组和安慰剂组，平均随访 3.4 年，研究主要终点是首次发生的主要不良心血管事件（MACE），定义为心肌梗死、缺血性卒中、因不稳定型心绞痛住院并需要计划外的冠状动脉血运重建，或心血管原因死亡组成的复合事件。结果显示，两组间主要心血管终点事件发生风险无显著差异（HR = 1.03，95% CI：0.91～1.15，P = 0.67）[15]。
总结
本文总结了不同贝特类药物在作用机制、降脂疗效和安全性和其他获益等方面的区别，以帮助临床更好地选择合适的降脂药物。
非诺贝特在降低 TG 和非 HDL-C 方面表现出色，不仅体现了较高的降脂疗效，还具有良好的安全性，且与他汀类药物联用未发生横纹肌溶解。此外，非诺贝特在降低心血管事件风险，以及改善糖尿病视网膜病变和抗炎方面也具有显著的额外获益。
临床在选择合适的降脂药物时，应从作用机制、疗效、安全性和心血管获益等方面进行综合考虑，以便为患者实现更好的预后。
专家简介
张慧平 教授
北京医院心内科副主任，主任医师
北京大学医学部副教授，北京协和医学院硕士研究生导师，北京老年医学研究所硕士生导师
主要从事心脏瓣膜病的经导管治疗、冠心病的介入诊疗等工作；SCI 及核心期刊发表文章 60 余篇，参编著作 5 部。中华医学会心血管病学分会肺血管病学组委员；中国老年医学会心血管病分会委员；北京医学会结构心脏病学组委员；中国老年医学会心电与心功能分会委员；亚太结构性心脏病青年俱乐部黄金会员；心血管疾病介入诊疗冠心病介入培训导师；北京医学会医疗事故鉴定专家库成员；北京市科委医疗卫生领域专家库成员。中国心血管杂志、Aging Medicine 杂志编委。2011 年 9 月日本东京 Saiseikai Yokohama-City Eastern Hospital 心脏中心研修 CTO 的介入治疗；2015 年 5～8 月美国 St. Joseph’s Hospital（Syracuse，NY）心脏中心研修 TAVR 和冠脉复杂病变的介入治疗。在研院级及省部级科研课题多项。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：马腾
内容审核：申婷婷
题图来源：图虫创意
参考文献
