PREFACE
前言
肿瘤由肿瘤细胞和肿瘤基质构成，其中基质部分占绝大部分，而肿瘤相关成纤维细胞（CAF）则是肿瘤基质的重要组成部分。
诸多研究结果表明，CAF存在于90％以上的上皮性肿瘤中，包括胰腺癌、结肠癌和乳腺癌等，可通过促进上皮与间质之间的转化、促进肿瘤微血管生成及诱导免疫抑制等多种方式影响肿瘤的发生、侵袭和转移。
其中，成纤维细胞激活蛋白（FAP）在CAF中过度表达，参与肿瘤细胞的生长、侵袭和转移，并且FAP在正常组织中不存在或表达较低，因此可作为理想的靶标来杀伤CAF而抑制肿瘤细胞的生长。
此外，还有证据表明FAP在部分肿瘤细胞上表达，因此有望对肿瘤产生双重打击。
在目前火热的核药领域，具有诊疗一体化潜力的FAP备受瞩目。
近日，刚刚完成了4.3亿美元融资的明星核药biotech公司Telix宣布从Frank Roesch教授以及他的合作者处收购了一套靶向FAP的诊疗一体化的核药，首付款为700万欧元，研发和商业化里程碑付款最高可达1.52亿欧元。
截至目前，Telix引进的这一套FAP靶向核药已经在临床上得到了初步的验证——用于120例肉瘤、乳腺癌、甲状腺癌和甲状腺髓样癌患者治疗，以及用于超过400名患者的诊断，安全性良好。
Telix在新闻稿中指出，引进的资产首要开发适应症是膀胱癌，后续也将探索在肾癌和前列腺癌中的诊疗应用。
FAP作为核药领域一个非常有前途的靶点，手握两款RDC的诺华自然也不会错过。
诺华重金布局
在核药领域，诺华无疑是引领赛道的王者，目前手握全球唯二的两款RDC（核素偶联药物）Lutathera和Pluvicto，两款药物分别在2018年和2022年获批上市，今年前三季度，前者销售额同比增长17%至5.34亿美元，后者销售额同比增长47%至10.41亿美元。
两款药物，尤其是Pluvicto的大卖，不断引爆核药的研发浪潮。而诺华自然也不会安于现状，通过自研和BD不断加码和深化核药布局，垒高自己的护城河。
在靶点的选择上，诺华除了选择继续围绕PSMA、SSTR2做透做深外，还把目光锁定到了FAP上，并围绕这一靶点进行了一系列的布局。
如在2021年3月，诺华与iTheranostics达成合作，获得了FAP靶向制剂（包括FAPI-46和FAPI-74）的用于治疗全球独家权利，以及用于诊断的共同所有权；2022年12月，诺华与Clovis Oncology达成合作，获得候选放射性药物FAP-2286的所有权益，交易总金额为6.8亿美元；2023年4月，诺华与3B Pharmaceuticals达成合作，获得FAP靶向肽技术（包括FAP-2286）治疗和诊断的全球权益，交易总金额为4.65亿美元。
通过重金布局，FAP已经成为了诺华除PSMA和SSTR2两个靶点之外研发进展最快的核药靶点，目前AAA614（177Lu-FAP-2286）已经处于治疗实体瘤的2期临床，用于诊断的68Ga-FAP-2286也在同步开发中。
还有哪些玩家？
在诺华的一连串布局下，看好FAP靶点巨大潜力的药企自然不会错过。
处于临床阶段的RLT，来源：SOFIE
除诺华外，礼来也通过收购进行了相应的布局。2023年10月，礼来以14亿美元收购核药企业POINT Biopharma，这笔交易最核心的是已经处于临床3期的PNT2002和PNT2003，但同时POINT也有基于诊疗一体化开发的靶向FAP的核药PNT2004。
目前，礼来/POINT已经启动了一项探索治疗用核药177Lu-PNT6555治疗FAP过表达实体瘤患者的1期临床，在这项研究中，同时也在探索基于诊疗一体化开发的68Ga-PNT6555的安全性和耐受性。
除了开发177Lu标记FAP用于放射性治疗外，POINT还有一款用α核素225Ac标记的治疗用核药225AC-PNT6555处于临床前阶段。
在诊断用核药方面，诺华的合作伙伴SOFIE也有两款诊断用FAP核药处于临床阶段，其中68Ga-FAPI-46处于临床2期（适应症为胰腺导管腺癌），18F-FAPI-74同样处于临床2期（适应症为胃肠道肿瘤），目前这两款诊断用核药的全球权益已经转让给了GE HealthCare。
Lantheus有一款64Cu-LNTH-1363S，目前处于临床1/2期（适应症为胃肠道肿瘤）。
在国内药企方面，东诚药业控股子公司烟台蓝纳成生物基于诊疗一体化思路，开发了靶向FAP的诊断用药物氟[18F]纤抑素注射液，于2022年末在国内获批临床，以及靶向FAP的治疗用药物177Lu-LNC1004，已经在2023年分别取得了美国、新加坡和中国的临床批件，并在近期获得了FDA授予的快速通道资格。此外，法伯新天也有一款靶向FAP的诊断用药物锝[99mTc]-H7ND处于临床阶段。
总结来看，在靶向FAP的放射性治疗药物开发上，诺华领先，但相关药物似乎还未在国内进行临床布局，因此蓝纳成有望在国内率先取得突破，从所采用的核素来看，处于临床阶段的均选择了177Lu，但礼来/POINT也布局了225Ac，期待后续能否有所突破；在靶向FAP的放射状诊断药物开发上，多款药物已经处于临床2期，竞争激烈，采用的核素也更为多样化，68Ga占多，18F，64Cu也有相应企业布局。
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