打响难治性慢性咳嗽攻坚战，P2X3受体拮抗剂前景如何？

11月11日，翰森制药宣布其P2X3受体拮抗剂HS-10383治疗慢性咳嗽的1期临床试验取得积极成果，且亮相在中国香港举行的亚太呼吸学会会议（APSR 2024）。

HS-10383是翰森制药自主研发的一种高选择性P2X3受体拮抗剂，被开发用于治疗难治性或不明原因慢性咳嗽（RUCC）。目前，该药正在进行一项随机、双盲、安慰剂对照、平行设计的2期研究，以评估其在不同剂量下每日一次，口服给药的疗效、安全性和耐受性。

此次公布的1期临床试验结果显示：HS-10383整体耐受性良好，所有不良事件均为轻度至中度。而且，HS-10383半衰期长（终末半衰期达35-48小时），支持每日一次的口服给药。而且，研究中没有观察到味觉障碍相关的不良事件（AEs），且没有TEAEs导致终止治疗的情况。

难治性或不明原因慢性咳嗽（RUCC）是指经过常规治疗后咳嗽仍无明显缓解，或无法明确病因的咳嗽，其特征是持续超过八周的顽固性咳嗽。发病机制上，咳嗽敏感性增高被认为是难治性慢性咳嗽主要的病理生理学特征，而神经源性炎症、神经重塑是咳嗽敏感性增高相关的重要机制。

RUCC严重影响患者的生活质量，据统计全球约10%的成年人受困于慢性咳嗽（咳嗽时间>8周），全球RUCC病人超2800万，中国超700万，且受环境、人口老龄化、后疫情时代等因素影响逐年递增。目前，RUCC治疗主要集中在症状管理方面，有效治疗选择有限，且缺乏长期治疗方案。

P2X3受体拮抗剂被认为是治疗RUCC的潜力药物。P2X3受体是一种ATP门控的非选择性阳离子通道，被ATP激活后可以诱导非选择的阳离子内流（主要是Ca2+），使细胞发生去极化，激活胞内相关受体，进而传导相关的信号。P2X3受体在神经系统和呼吸系统中广泛表达，研究发现其过度活化与慢性咳嗽、神经炎症、子宫内膜异位、膀胱过活、COPD、瘙痒等感觉神经元超敏化直接相关。而P2X3受体介导的迷走神经C和A纤维活化是诱发咳嗽和致敏的核心因素之一，调节抑制P2X3活性将可降低传入神经兴奋性以抑制咳嗽。

据公开资料，目前全球监管机构仅批准一款P2X3受体拮抗剂，即默沙东的Lyfnua（Gefapixant）。该药是一种口服、选择性P2X3受体拮抗剂,通过与气道C纤维上的P2X3受体结合，阻断细胞外ATP的激活，从而减少感觉神经元的兴奋，降低咳嗽反射。2022年1月，Gefapixant在日本获批治疗RUCC，2023年9月获欧盟批准。

2023年《美国医学会杂志》（JAMA）发表的一项重磅分析研究显示：与安慰剂相比，每日两次45 mg剂量的Gefapixant治疗可降低RUCC患者的咳嗽频率、咳嗽严重程度，并改善这部分患者的咳嗽特异性生活质量。

Gefapixant是默沙东于2016年收购Afferent Pharma时获得，目前其还未在美国获批，且曾于2022年、2023年两次收到FDA的完整回复函（CRL）。而Gefapixant未在美国获批，业界推测是其临床试验设计问题，且已公布的临床试验结果并不理想。

此外，目前全球还有多款在研P2X3受体拮抗剂，如Eliapixant、Camlipixant、Sivopixant (S-600918)、QR052107B、TCR1672、WT-1108。

Eliapixant是拜耳公司开发的一种口服选择性P2X3受体拮抗剂。使用速释片剂配方开展的Eliapixant在健康受试者中的单剂量、首次人体试验（FiH）研究表明，Eliapixant药代动力学呈食物依赖性和非剂量线性关系，药物浓度达到最大值的时间为1.5～3 h，半衰期（t）为24～59 h。与空腹状态相比，进食状态下Eliapixant的暴露量更大。在进食状态（10800 mg剂量范围内）和禁食状态下，暴露量低于剂量比例，Eliapixant对味觉的影响很小。

《Clin Pharmacokinet》上发表的1期临床研究结果显示：较高剂量（200和750 mg）的Eliapixant产生的血浆浓度预计可达到至少80%的P2X3 受体占位（RO），且具有良好的耐受性，味觉相关AEs发生率较低。

2021年9月，拜耳宣布每日两次口服 Eliapixant 达到了针对难治性慢性咳嗽的2b期 PAGANINI 研究的主要终点：与安慰剂相比，Eliapixant 组患者的 24小时咳嗽计数减少27%。不过，研究中8%接受Eliapixant治疗的患者因AE退出试验，24%接受最高剂量Eliapixant治疗的患者出现了与味觉相关的副作用。

但在Gefapixant于2022年遭FDA拒批后，拜耳放弃了Eliapixant，将其权益退还给了Evotec SE。

Camlipixant是BELLUS Health开发的一种口服、高选择性P2X3受体拮抗剂，对P2X3受体的亲和力是Gefapixant的200倍。临床数据显示：Camlipixant通过选择性抑制P2X3受体，可以降低难治性慢性咳嗽患者的咳嗽频率，且产生味觉紊乱的药物相关不良事件的发生率相对较低。已公布的2b期临床试验结果显示：接受治疗第28天时，Camlipixant两种剂量水平（50mg和200mg，每日两次给药）使难治性慢性咳嗽患者经安慰剂调整的24小时咳嗽频率降低了34%，且具有临床意义和统计学显著性。而且，该药具有良好的耐受性。2023年4月，GSK斥资20亿美元收购BELLUS Health将Camlipixant纳入囊中。

Sivopixant是盐野义公司开发的一种口服高选择性P2X3受体拮抗剂，具有靶点选择性高，无味觉障碍副作用等优势。一项随机、双盲、安慰剂对照平行2b期临床试验结果显示：150mg和300mg，每日2次Sivopixant可显著降低患者24小时咳嗽频率、VAS评分，提高LCQ评分，6.5%的治疗组患者出现轻度味觉障碍。

QR052107B是朗来科技自主研发的新一代高选择性P2X3受体拮抗剂，拟开发用于治疗RUCC。实验室内的体外和动物模型试验显示：QR052107B具有良好的安全性和有效性，能够有效地抑制P2X3受体的活化，减缓病理状况进展。2022年11月，该药完成1期临床试验，并取得良好结果。值得一提的是，QR052107B是国内首家进入临床、每日口服一次的1类新药，其可完全避免味觉障碍相关不良反应，同时有望获得更好的疗效和依从性。

TCR1672是泰德制药自主研发的二代高选择性P2X3抑制剂，被用于治疗呼吸领域的RUCC和疼痛领域的子宫内膜异位症等复杂性内脏痛。2012年10月，该药在国内获批临床，用于治疗难治性慢性咳嗽。

WT-1108是维坦医药基于其特色创新药物开发平台WestanAI+研发的具有全新骨架结构、新作用机制、高亚型选择性的P2X3受体抑制剂，具有稳定性与生物利用度高、药效强、低味觉副作用等优势。2023年9月，该药在国内获批临床，用于治疗难治性或不明原因的慢性咳嗽。

整体来看，P2X3受体拮抗剂主要开发用于治疗慢性咳嗽、子宫内膜异位症等，但由于安全性和疗效问题，近年来P2X3受体拮抗剂在慢性咳嗽领域的进展缓慢，甚至可以说有点消极。但随着高选择性、长效P2X3受体拮抗剂的出现，P2X3受体拮抗剂或将迎来新突破。而且，除了上述适应症，P2X3受体拮抗剂还有望用于治疗心衰。

2023年3月，Nature Communications发表的题为“P2X3 receptor antagonism attenuates the progression of heart failure”的论文表明：在心力衰竭的雄性大鼠模型中可以观察到颈动脉体产生与呼吸障碍相关的自发性间歇爆发放电。心力衰竭时外周化学感受传入神经纤维中的P2X3受体表达上调，拮抗这些受体可消除间歇性爆发放电，恢复正常呼吸模式，平衡自主神经系统，改善心脏功能，并减少炎症及心力衰竭生物标志物。

此外，随着难治性慢性咳嗽发病机制研究的深入，研究发现TRPV1/TRPA1、TRPV4、TRPM8、NAV 1.8 等靶点也有望成为难治性慢性咳嗽治疗的潜力靶点。期待在药企和研究人员的不懈努力下，难治性慢性咳嗽的治疗早日迎来重大突破。