CDK4/6 抑制剂怎么能既「抑制骨髓」又「保护骨髓」？
学术
健康
2024-12-01 20:20
浙江
![]()
图 1. CSCO 乳腺癌诊疗指南（2024 版）CDK4/6 抑制剂如今已成为激素受体阳性晚期乳腺癌标准一线治疗方案。随着其大幅降价进入医保，这几年临床越来越多的乳腺癌患者开始使用 CDK4/6 抑制剂。以中性粒细胞减少为主的骨髓抑制是 CDK4/6 抑制剂使用过程中发生率最高的不良反应，因而大家都理所当然地认为 CDK4/6 抑制剂为骨髓抑制药。2022 年 7 月 13 日国家药品监督管理局（NMPA）官网公布，注射用盐酸曲拉西利在中国获得附条件批准上市，获批适应证为「适用于既往未接受过系统性化疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，在接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前预防性给药，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率」。曲拉西利是一种高效、选择性、可逆性的 CDK4/6 抑制剂，因此 CDK4/6 抑制剂又成了骨髓抑制保护药。这时候大家发现 CDK4/6 抑制剂怎么既能「抑制骨髓」又能「保护骨髓」？今天我们给大家揭秘一下 CDK4/6 抑制剂怎么成为一个「矛盾药」。CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）是一项非常重大的发现，对此 2001 年诺贝尔生理学/医学奖授予给对 CDK 发现做出重大贡献的 3 位科学家。细胞周期由于其在致癌作用中的关键作用而必须受到严格调节。一般来说，细胞周期的过渡是由一系列蛋白质调节的有序过程，其中细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）是最关键的。CDK 是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，与其各自的调节细胞周期蛋白亚基形成异二聚体。① 有丝分裂相关 CDK（CDK1、CDK2、CDK4 和 CDK6），直接促进细胞周期进程，但也有其他 CDK 在哺乳动物细胞周期调控中起作用；
② 转录相关的 CDK（CDK7、CDK8 和 CDK9）；
③ 非典型 CDK（CDK5、CDK14、CDK15、CDK16、CDK17 和 CDK18）。
在各种 CDK 中，CDK4 和 CDK6（CDK4/6）至关重要，因为它们在 G1/S 过渡中起着重要作用。CDK 通过磷酸化特定底物起作用。CDK4/6 抑制剂不同于既往作用于信号传导上游分子的靶向抗肿瘤药物，其能够从源头位置调控细胞周期，将增殖阻滞于 G1 期。在细胞増殖过程中，细胞周期素 D（Cyclin D）与 CDK4/6 形成的复合物能够磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）。肿瘤抑制蛋白 Rb 一旦发生磷酸化可释放其在未被磷酸化的状态下紧密结合的转录因子 E2F，E2F 激活进一步推动动细胞周期通过 R 点并从 G1 期进展到 S 期，进入细胞增殖周期（见上图）。CDK4/6 抑制剂能抑制 CDK4/6 使之无法形成 Cyclin D-CK4/6 复合物，就能够阻滞细胞周期自 G1 期向 S 期的进程，从而达到抑制肿瘤增殖的目的。表 1. CDK4/6 抑制剂中性粒细胞减少症发生率；参考文献 2如前文所述，CDK4/6 抑制剂是抑制细胞有丝分裂的，而且并没有靶向的选择性作用，所以自然那些代谢更新速度快的细胞会受到其抑制影响。中性粒细胞就是代谢更新非常快的一类细胞，从原始粒细胞分化为中性粒细胞需要 7-14ｄ，而中性粒细胞的半衰期仅为８-12ｈ，因此以中性粒细胞缺乏骨髓抑制成为 CDK4/6 抑制剂最主要不良反应。以中性粒细胞减少为主的骨髓抑制在不同的 CDK4/6 抑制剂中发生率有所差异，但总体上都非常高，而哌柏西利、达尔西利 ≥3 级的中性粒细胞减少发生率超过了 80%。虽然 CDK4/6 抑制剂导致的中性粒细胞减少严重程度不弱于化疗，但两者在机制上存在非常大的差异导致其停药后骨髓细胞恢复的差异：- CDK4/6 抑制剂导致细胞周期停滞，但增殖的中性粒细胞前体保留，因此其导致的骨髓抑制是可逆的，停药后骨髓细胞迅速恢复增殖；
- 化疗药物导致增殖的中性粒细胞前体发生 DNA 损伤和凋亡，此过程不可逆，停药后延迟恢复。
图 3. 哌柏西利（蓝）、多柔比星（黄）、紫杉醇（绿）对细胞增殖（图 A）、细胞凋亡（图 B）、细胞衰老（图 C）、DNA 损伤（图 D）影响。注释：*：p＜0.05 ；**：p＜0.01；图源：参考文献 4临床研究发现，在人骨髓细胞中，化疗通过诱导细胞凋亡和 DNA 损伤停止细胞增殖，而 CDK4/6 抑制剂通过诱导细胞周期阻滞停止细胞增殖，但对细胞凋亡、衰老几乎没有影响。如上图所示，哌柏西利对细胞增殖影响较大（图 A 左，哌柏西利为 **，显著差异影响），而对细胞凋亡、衰老、DNA 损伤几乎无影响（图 BCD 左侧，无 *），而化疗药物不仅对细胞增殖（图 A 右侧），还对细胞衰老（图 B 右侧）和细胞凋亡（图 C 右侧）也有显著性差异性影响。图 4. 用特定浓度的哌柏西利（蓝），多柔比星（黄）或紫杉醇（绿）处理人骨髓单核细胞，用药 5 天后停药 4 天，在用药及恢复结束时分别测定细胞活力。注释：**：p＜0.01；图源：参考文献 4对于 CDK4/6 抑制剂与化疗药物使用后骨髓抑制的恢复性，临床研究显示：CDK4/6 抑制剂诱导的中性粒细胞减少症可逆，化疗则不可逆。如上图所示：哌柏西利用药 5 天后停用 4 天，其骨髓单核细胞可完全恢复生长（蓝色），而使用多柔比星和紫杉醇 5 天后停用 4 天，其骨髓单核细胞无法恢复（**：p＜0.01）。我们知道，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）预防和治疗化疗导致中性粒细胞减少时， G-CSF 的使用应该和化疗药物具有一定的时间间隔的。如果使用过早，刺激产生的中性粒细胞会被化疗药物破坏，不仅不能减轻骨髓抑制，还会加重骨髓储备功能的损伤，增加重度骨髓抑制的风险。所以中性粒细胞缺乏治疗相关指南推荐 G-CSF 应在化疗后次日或最长至化疗后 3-4 天内开始使用。CDK4/6 抑制剂发挥的骨髓保护作用的机制与上述 G-CSF 使用与化疗需有时间间隔的机制有异曲同工之妙。G-CSF 间隔使用是防止其产生的中性粒细胞被化疗药物破坏，那么假如在化疗期间我们抑制骨髓细胞分裂让其分裂进入「冬眠」状态，度过化疗的寒冬，待化疗结束后再唤醒这些细胞，继续工作。这样不就能减少骨髓抑制的发生了吗？主流 CDK4/6 抑制剂是口服长效 CDK4/6 抑制剂，可以长期抑制肿瘤细胞的生长，「曲拉西利」的设计思路是成为一种短效的、静脉注射型 CDK4/6 抑制剂，只在化疗前短暂的阻滞骨髓中造血干细胞和祖细胞于细胞周期的 G1 期，从而保护骨髓细胞免受细胞毒性化疗的损害。图 5. 曲拉西利 ES-SCLC 研究血液学毒性发生率（%）；参考文献5一项研究将曲拉西利在 SCLC 领域开展的三项 II 期临床研究（G1T28-02、G1T28-03、G1T28-05）结果进行了汇总分析，结果显示与安慰剂相比，曲拉西利能够显著降低严重（4 级）中性粒细胞减少症发生率（曲拉西利组：11.4% vs. 安慰剂组：52.9%，P < 0.0001）；显著降低 3/4 级贫血发生率（曲拉西利组：20.3% vs. 安慰剂组：31.9%，P = 0.028）；G1T28-05 研究则显示显著降低 3/4 级血小板减少症发生率（曲拉西利组：1.9% vs. 安慰剂组：37.7%，P = 0.0026）；这些结果证明曲拉西利能够显著降低化疗造成的血液毒性。另外，疗效方面曲拉西利组和安慰剂组总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）相似。基于该药上述数据，曲拉西利先后被 FDA 和 NMPA 获批，成为首个用于化疗保护的 CDK4/6 抑制剂。而基于中国患者开展的随机、双盲、安慰剂对照 III 期 TRACES 研究进一步证实了曲拉西利在接受卡铂联合依托泊苷或拓扑替康治疗的中国 ES-SCLC 患者中的骨髓保护作用。基于 TRACES 研究展现的明确效果，曲拉西利已在《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南 2024》中被升级为「I 级推荐（1A 类证据）」。从上文总结发现，实际上「保护骨髓的 CDK4/6 抑制剂曲拉西利」与「抑制骨髓的 CDK4/6 抑制剂哌柏西利、利柏西利、阿贝西利、达尔西利」 的作用机制并没有什么区别。曲拉西利是通过化疗期间抑制骨髓增殖发挥保护骨髓的作用，曲拉西利与口服的 CDK4/6 抑制剂区别是起效更快，作用时间更短。曲拉西利目前仅在 SCLC 领域获批，那么该药是否可以在其他肿瘤化疗前使用呢？很可惜，曲拉西利在 SCLC 中的成功目前看来还不能被广泛复制。SCLC 属于对化疗非常敏感的肿瘤类型，并且，其在 SCLC 的试验中还联用了免疫疗法，曲拉西利在机制上或能提高免疫治疗的效果。这也是曲拉西利在两类肿瘤中表现差别巨大的可能原因之一。曲拉西利这种缺陷在结直肠癌临床研究（PRESERVE 1）中得到证实。2023 年 2 月 13 日，G1 THERAPEUTICS 公布了其创新 CDK4/6 抑制剂曲拉西利的 III 期临床试验 PRESERVE 1 的初步结果，该试验主要目的是评估曲拉西利在 FOLFOXIRI + 贝伐珠单抗三联治疗的晚期结直肠癌患者中的护髓和抗肿瘤效果。结果显示，虽然曲拉西利组在试验的主要终点「中性粒细胞减少发生率」上显著优于安慰剂组（1% vs. 20%，p＜0.001），中性粒细胞减少持续时间及腹泻发生率上也有明显降低，但在早期疗效数据上却败于安慰剂，总缓解率比安慰剂低了 11%（50% vs 61%）。因此，尽管从试验设计的角度上，PRESERVE1 试验成功了，但考虑到曲拉西利组改善 PFS 和 OS 的可能性较小，决定终止试验。当然药物都是存在两面性的，曲拉西利优点是与化疗联合使用能提高患者对化疗的耐受性，因而我们可增加化疗药物的暴露量提高化疗的疗效，这点在三阴性乳腺癌（TNBC）中得到验证。在早期 TNBC 的临床研究中，接受曲拉西利的患者接受的化疗周期数是安慰剂组的近 2 倍，二者协同共同提高了化疗持续时间、化疗总剂量和 PFS。在吉西他滨/卡铂化疗方案（GC 方案）化疗前加入曲拉西利，相比于单纯采用 GC 方案，可以使转移性 TNBC 患者的 mOS 由 12.6 个月提升至 19.8 个月，对于 PD-L1 阳性患者，mOS 延长 22.2 个月（32.7 月 vs 10.5 月）。为了进一步探索曲拉西利在转移性 TNBC 中的价值，G1 THERAPEUTICS 开展了一项全球多中心随机、安慰剂对照的关键性 III 期大型临床试验（PRESERVE 2 研究）。令人失望的是，在今年 6 月份，PRESERVE 2 研究宣告失败，曲拉西利组和对照组的 mOS 分别为 17.4 vs. 17.8 个月（HR = 0.91，P = 0.884）。[1] Qi J, Ouyang Z. Targeting CDK4/6 for Anticancer Therapy. Biomedicines. 2022 Mar 16;10(3):685.[2] 葛睿, 王碧芸, 江泽飞, 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会共识专家组. 乳腺癌 CDK4/6 抑制剂相关性不良反应管理共识 [J]. 中华肿瘤杂志,2022,44(12):1296-1304.[3] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 乳腺癌诊疗指南 2024 [J]. 北京: 人民卫生出版社.[4] Hu W, Sung T, Jessen BA, Thibault S, Finkelstein MB, Khan NK, Sacaan AI. Mechanistic Investigation of Bone Marrow Suppression Associated with Palbociclib and its Differentiation from Cytotoxic Chemotherapies. Clin Cancer Res. 2016 Apr 15;22(8):2000-8[5] Weiss J, Goldschmidt J, Andric Z, et al. Effects of Trilaciclib on Chemotherapy-Induced Myelosuppression and Patient-Reported Outcomes in Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: Pooled Results from Three Phase II Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Studies. Clin Lung Cancer. 2021 Sep;22(5):449-460.[6] Tan AR, Wright GS, Thummala AR, et al. Trilaciclib Prior to Chemotherapy in Patients with Metastatic Triple-Negative Breast Cancer: Final Efficacy and Subgroup Analysis from a Randomized Phase II Study[J]. Clin Cancer Res. 2022 Feb 15;28(4):629-636.[7] Cheng Y, Wu L, Huang D, et al. Myeloprotection with trilaciclib in Chinese patients with extensive-stage small cell lung cancer receiving chemotherapy: Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study (TRACES)[J]. Lung Cancer, 2024, 188: 107455.[8] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南 2024[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2024.
