结直肠癌肝转移如何治疗？看 CAIRO5 研究带来哪些启示

引言

CRLM 和预后不良相关。未经治疗的 CRLM 患者中位生存期（OS）仅为 6.9 个月，不可切除患者仅行系统治疗的 5 年 OS 率不足 5%。而局部治疗可显著改善 CRLM 患者的预后，针对肝转移灶进行根治性治疗后，患者中位 OS 为 35 个月，5 年 OS 率可达到 30%~57%。因此，局部治疗在 CRLM 患者中的作用日益引起重视。

目前多部国内外指南共识对 CRLM 的治疗做出推荐，建议通过多学科团队（MDT）对 CRLM 患者进行全面评估，制定个体化治疗目标，开展综合治疗，以提高肝转移灶的手术切除率和患者生存率^[2-4]。

同时，指南推荐所有 CRLM 患者检测 KRAS，NRAS，BRAF V600E，MMR/MSI 等检测，并考虑进行 UGT1A1，HER2，TMB，POLE/POLD1，NTRK 等检测，以进行更为精准的治疗。

CRLM 的治疗应根据肿瘤分子病理特征和患者体力状况、年龄、器官功能、合并症等进行评估，制定相应综合治疗方案。

1. 对于不适合进行高强度治疗的高龄、体能状况较差患者，建议行单药（或联合靶向药物）、减量的两药方案或最佳支持治疗（BSC），以提高生活质量并尽可能延长 OS。

2. 对于体能状况良好但可能始终无法达到无病证据状态（NED）的患者，应采用积极联合系统治疗。

CAIRO5 研究入组了初治不可切除 CRLM 的患者，分组情况如下。

推荐末次局部肝脏治疗 12 周以内接受 ACT 的患者完成计划的 12 个周期的治疗。对于未接受局部治疗的患者，推荐 12 个周期后接受氟尿嘧啶+亚叶酸钙+贝伐珠单抗或帕尼单抗维持治疗。

530 例患者接受随机化，除外 9 例不合格患者后，改良意向治疗分析的 4 组中分别入组 147 例，144 例，114 例和 116 例患者。所有患者中位 CRLM 数量是 12，表明入组患者具有高疾病负荷。

既往研究结果显示，在 RAS/BRAF V600E 突变和/或右半结肠原发肿瘤患者中，与 FOLFOX/FOLFIRI + 贝伐珠单抗组相比，FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗组具有显著更长的中位无进展生存期（PFS）、更高的缓解率、更高的完全局部治疗率，但毒性增加。在 RAS/BRAF V600E 野生型左半结肠肿瘤患者中，与加入贝伐珠单抗相比，FOLFOX/FOLFIRI 中加入帕尼单抗的患者中位 PFS 无差异，显著升高的缓解率未转化为更高的局部治疗率，而毒性更大^[5]。

本次发表结果中，1 组和 2 组的中位随访时间为 62.4 个月，3 组和 4 组的中位随访时间为 60.8 个月。1 组和 2 组的中位 OS 分别是 23.6 个月 vs. 24.1 个月（分层 HR：0.90，95% CI：0.70-1.17，P=0.44，图 1A）。3 组和 4 组的中位 OS 分别是 39.9 个月 vs. 38.3 个月（分层 HR：0.95，95%CI：0.68-1.32，P=0.75，图 1B）。  

图 1. （A）右半结肠肿瘤及 RAS/BRAF 突变患者的 OS；（B）左半结肠肿瘤及 RAS/BRAF 野生型患者的 OS

基于治疗方案开展分析的 216 例左半结肠、RAS/BRAF V600E 野生型肿瘤患者中，3 组和 4 组的中位 OS 分别是 41.2 个月 vs. 40.7 个月（分层 HR：0.96，95% CI：0.68-1.36，P=0.83）。四个治疗组的 5 年 OS 率分别是 14%、17%、27% 和 28%。   

与未接受或接受非完全局部治疗患者相比，接受局部治疗的患者 OS 显著延长。在右半结肠肿瘤患者中，RAS/BRAF V600E 野生型患者的中位 OS 显著长于 BRAF V600E 突变患者（HR：3.07，95% CI：1.50-6.27），但是和 RAS 突变患者相比不显著（HR：1.68，95% CI：0.94-3.01）。

所有人群的中位 OS 为 29.6 个月（95%CI：27.5-32.3）。在所有治疗方案中，最佳 OS 见于完全局部治疗后无复发和早期复发后接受挽救性局部治疗患者，其次是接受不完全局部治疗和早期复发后未接受挽救性局部治疗患者，而未行局部治疗的患者预后最差（图 2）。

图 2. 根据局部治疗状态分析的患者 OS

与 R1 切除相比，接受 R0 切除的患者具有显著延长的 OS（HR：1.69，95%CI：1.14-2.49，P＜0.001），调整年龄、性别、变异状态、肿瘤位置、同时或异时性转移，术前肝段病灶累及数量和术前 CRLM 数量、大小和分布后依旧差异显著（HR 1.64，95%CI 1.05-2.55，P=0.03）。1 组、2 组（RAS/BRAF V600E 突变、右半结肠肿瘤）和 3 组、4 组（RAS 野生型左半结肠肿瘤）患者完全局部治疗后的切缘状态、复发结局无显著差异。   

行稳定逆概率加权（sIPTW）分析调整混杂因素后的分析显示 ACT 和 OS 获益相关（HR：0.66，95%CI：0.44-0.98，P=0.04），接受和未接受 ACT 患者的 5 年 OS 率分别是 50% vs. 35%。除此之外，ACT 还与无复发生存（RFS）获益（HR：0.65，95%CI：0.48-0.88，P＜0.001）、更少的早期复发（OR：0.46，95% CI：0.25-0.85，P=0.01）相关。

CAIRO5 研究的长期结果支持使用 FOLFOX/FOLFIRI 联合贝伐珠单抗用于初始不可切除 CRLM 患者，不论 RAS/BRAF V600E 突变状态和肿瘤部位如何。同时研究也显示出局部治疗和 ACT 在此类患者中的重要作用。

CAIRO5 研究显示，与 FOLFOX/FOLFIRI + 贝伐珠单抗相比，FOLFOXIRI + 贝伐珠单抗在初始不可切除 CRLM 伴 RAS/BRAF V600E 突变和/或右半原发肿瘤患者中未表现出更显著的获益。对于 RAS/BRAF V60E 野生型左半肿瘤患者，FOLFOX/FOLFIRI + 帕尼单抗对比 FOLFOX/FOLFIRI+ 贝伐珠单抗也未显示出 OS 差异。因此 PFS 可能不是此类研究的理想终点。同时，研究入组人群 CRLMs 的中位数量为 12 个，预后较差，解剖位置可能限制了切除性。

既往不涉及肝脏转移状态的研究中，FOLFOXIRI +贝伐珠单抗对比 FOLFOX/FOLFIRI + 贝伐珠单抗具有 OS 获益，荟萃分析也显示 FOLFOXIRI + 贝伐珠单抗对比 FOLFOX/FOLFIRI + 贝伐珠单抗的 OS HR 仅在不涉及肝转移状态的患者分析中具有统计学意义的显著性。在所有转移性结直肠癌（mCRC）人群的研究中，FOLFOX/FOLFIRI + 帕尼单抗对比 FOLFOX/FOLFIRI + 贝伐珠单抗同样显示出 OS 获益。因此，由于肝内和肝外肿瘤生物学行为差异，mCRC 患者的治疗结局可能不能外推至 CRLM 人群。

研究发现，在所有治疗组中，局部治疗均具有显著 OS 获益，且局部治疗后早期复发并行挽救性局部治疗的患者，其 OS 获益不受影响。因此，临床上应推荐对所有符合适应症的患者行局部治疗。未来仍需要针对那些无法从局部治疗中获益的患者开展研究。同时，值得注意的是，可切除性的治疗决策应由肝脏专家组做出，而非单个医师进行决策。