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ctDNA、miRNA、IncRNA、EV、代谢组学、尿液以及肠道微生物组等新兴生物标志物有助于进一步增强HCC的早期筛查和管理。
根据GLOBOCAN数据，2022年肝癌新发病例超过860,000例，是第六大常见癌症；死亡病例近760,000例，是癌症相关死亡的第三大原因，占所有癌症死亡的7.8%[1]。其中，肝细胞癌（HCC）约占全部肝癌的75%-85%[2]。近期，一篇综述文章探讨了多种用于HCC诊断的生物标志物，包括在HCC致癌过程中表达下调或上调的蛋白质、循环核酸或细胞、代谢物，以及通过定量蛋白质组学新发现的潜在生物标志物[3]。医学界整理该综述重要内容如下，以供参考。
早期诊断对于HCC患者的预后改善至关重要。然而，尽管已有监测程序用于识别HCC的高风险群体，但多种因素使得HCC的有效筛查面临挑战，准确识别具有发展为HCC风险的人群仍存在困难。例如，传统的甲胎蛋白（AFP）检测和超声检查的敏感性有限，可能导致漏诊。肥胖或代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）患者在超声检查的诊断准确性较差。HCC病因的演变也增加了执行筛查程序的难度。全球范围内肥胖和代谢疾病的日益普遍导致非病毒性HCC病例增加，降低了传统风险评估模型的可靠性。实际上，只有不到25%的高风险肝硬化患者接受了HCC监测[4]。在某些特定群体，如黑人、西班牙裔以及社会经济地位较低的人群中，HCC监测的不足尤为明显。此外，有效筛查的癌症需要一系列连续的护理流程，包括识别高风险个体、医疗保健提供者建议和要求筛查，以及患者按时完成相应的检测。监测失败可能发生在与患者（例如交通因素）、临床医生（例如知识有效和时间压力）和医疗系统相关的任何环节。综上所述，现有监测系统存在明显限制，迫切需要开发新方法和策略，以提高HCC的筛查率。对于早期发现和有效管理肝细胞癌（HCC），筛查工作显得尤为关键。在HCC的检测过程中，临床症状、影像学检查以及血清蛋白生物标志物的应用不可或缺。通常，用于检测HCC的血清蛋白生物标志物包括甲胎蛋白（AFP）、去γ-羧基凝血酶原（DCP）以及肝细胞癌相关抗原3（GPC-3）。然而，HCC的高度异质性导致了诊断和治疗的有效率有限。随着二代测序（NGS）技术的问世以及精准医学的不断发展，组学数据，包括基因组学、表观遗传学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学，能够揭示生物学上的异质性，从而推动了新型HCC生物标志物的发现，如图1所示。
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图1. 使用组学数据开发用于HCC早期检测的生物标志物![]()
循环肿瘤DNA（ctDNA）是一种微创性检测方法，仅需少量血液样本，就能揭示与癌症及其扩散相关的遗传和表观遗传变化。ctDNA提供了一种简便且准确的方法，用于持续监测肿瘤基因组。在表观基因组学领域，ctDNA的甲基化模式展现出检测HCC的潜力。目前开发了多种血液检测板，通过ctDNA分析进行早期HCC监测。已有研究证实了特定微小RNA（miRNAs）对于HCC的诊断潜力。一项网络荟萃分析确定，环状RNA（circRNAs）最有效，长链非编码RNA（lncRNAs）和miRNAs分别排名第二和第三[5]。代谢组学技术能够准确地识别、定量并表征分子量小于2kDa的小分子代谢产物。HCC的特征表现为多种细胞代谢的改变，这些改变导致血液中可辨识的物质的形成，包括胆汁酸、磷脂类、肽类、鞘脂类、活性氧物质、氨基酸、长链肉碱以及修饰核苷（例如1-甲基腺苷M1A）等。通过对203例经MRI确诊为肝硬化患者（其中37例患者进展为HCC）的612份血清样本进行代谢组学分析，发现六个关键生物标志物（包括AFP、6-溴色氨酸、N-乙酰甘氨酸、水杨尿酸葡糖苷酸、睾酮硫酸盐和年龄）能够有效区分一年内是否发展为HCC，曲线下面积（AUROC）值达到0.88[6]。EV中存在脂质层可防止mRNA、miRNA和lncRNA被核糖核酸酶（RNases）降解。研究表明，含有RNA的血清EV可以作为筛查HCC的生物标志物[7]。与使用单一生物标志物相比，结合多个生物标志物的GALAD和HES 2.0评分等生物标志物Panels能够提供更为精确的HCC早期诊断结果，其中HES 2.0表现最佳。一项前瞻性队列研究表明，HES 2.0在早期HCC的敏感性或真正阳性率（TPR）方面均优于GALAD和ASAP评分[8]。尿液检测是一种广泛应用于疾病生物标志物研究的非侵入性技术。它易于采集、运输和保存。尿液作为血液过滤产物，可能含有比血液更丰富的早期癌症迹象，且检测更易。尿液样本对环境波动有较强抵抗力，不易受干扰或污染。尽管尿液中蛋白质、核酸等化合物浓度较低，但减少了背景噪声，便于准确检测生物标志物。一项针对慢性乙型肝炎患者的尿液ctDNA Panel显示，在AFP水平低于20 ng/mL的患者中使用ctDNA Panel，可以将AUROC显著提高到0.91[9]。肠道微生物群在肝癌进展和类型中表现出明显变化，显示出作为非侵入性诊断工具的潜力。微生物多样性的增加和特定细菌谱的变化，以及相关的炎症标志物，突显了肠道微生物群在早期检测和区分肝病中的作用，为未来的诊断和治疗策略提供了有希望的途径。参考文献：
[1]Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263.[2]Rumgay H, Ferlay J, de Martel C, et al. Global, regional and national burden of primary liver cancer by subtype. Eur J Cancer. 2022 Jan;161:108-118.[3]Attia AM, Rezaee-Zavareh MS, Hwang SY, et al. Novel Biomarkers for Early Detection of Hepatocellular Carcinoma. Diagnostics (Basel). 2024 Oct 13;14(20):2278.[4]Wolf E, Rich NE, Marrero JA, et al. Use of Hepatocellular Carcinoma Surveillance in Patients With Cirrhosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Hepatology. 2021 Feb;73(2):713-725.[5]Han Z, Li K, Wu J, et al. Diagnostic value of RNA for hepatocellular carcinoma: a network meta-analysis. Biomark Med. 2021 Dec;15(18):1755-1767.[6]Sanchez JI, Fontillas AC, Kwan SY, et al. Metabolomics biomarkers of hepatocellular carcinoma in a prospective cohort of patients with cirrhosis. JHEP Rep. 2024 May 15;6(8):101119.[7]Chen R, Xu X, Tao Y, et al. Exosomes in hepatocellular carcinoma: a new horizon. Cell Commun Signal. 2019 Jan 7;17(1):1.[8]El-Serag HB, Jin Q, Tayob N, et al. HES V2.0 outperforms GALAD for detection of HCC: A phase 3 biomarker study in the United States. Hepatology. 2024 Jun 19.[9]Kim AK, Hamilton JP, Lin SY, et al. Urine DNA biomarkers for hepatocellular carcinoma screening. Br J Cancer. 2022 Jun;126(10):1432-1438.
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审批编号：CN-149189 有效期至：2025-06-30![]()
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