导读
在2024美国风湿病学会(ACR)年会中，类风湿关节炎(RA)相关研究成果丰硕，会议全方位展示了RA在诊断、病因、发病机制、治疗及患者相关因素等多方面的探索与突破，为全球学者和医疗从业者搭建了一个深入交流与探讨的平台，也为RA患者带来了新的希望曙光。本文旨在汇总中国已获批用于RA治疗药物的最新研究成果。
01
Abstract Number：1392
研究背景与目的
在SELECT-SUNRISE研究的长期扩展(LTE)阶段，评估乌帕替尼(UPA)在日本RA患者中长达5年的疗效和安全性。
研究设计
完成12周双盲期的患者进入盲法LTE阶段，继续每日一次(QD)使用乌帕替尼，随机分配至安慰剂组的患者则改用乌帕替尼QD。
研究结果
在197名患者中，187名(95%)进入LTE阶段。临床改善在至第260周期间维持，如使用7.5mg、15mg和30mg乌帕替尼的患者分别有57%、45%和56%达到RA临床疾病活动度指数(CDAI)缓解(AO)。7.5mg、15mg和30mg乌帕替尼的严重不良事件发生率(每100患者-年[n/100 PYS])分别为7.8、14.0和14.2。
研究结论
乌帕替尼的疗效在5年期间维持，安全性特征与早期时间点以及乌帕替尼在RA中的综合3期安全性分析结果相符。
02
Abstract Number：1745
研究背景与目的
口服监测研究(NCT02092467；一项托法替布每日两次5mg和10mg对比TNFi的安全性研究)的事后分析，旨在阐明(1)根据基线心血管风险状况划分的他汀类药物使用情况，(2)他汀类药物对血脂水平的影响，以及(3)在口服监测研究中，他汀类药物的使用与托法替布对比TNFi发生MACE之间的关联。
研究设计
年龄≥50岁且至少有一项额外心血管危险因素的RA患者接受托法替布5mg(N =1455)或10mg(N=1456)每日两次，或TNFi(N=1451)，评估他汀类药物的使用情况。
研究结果
1. 在有ASCVD病史或高心血管风险的患者中，分别有53.0%和26.9%的患者在基线时使用了他汀类药物。
2. 在整体研究人群以及不同治疗组中，基线时使用或未使用他汀类药物的患者其MACE发生率相似。
3. 在有ASCVD病史且接受托法替布治疗的患者中，随访期间使用他汀类药物的患者其MACE发生情况低于未使用他汀类药物的患者(风险比0.49，95%CI 0.25，0.95)。在有ASCVD病史且接受TNFi治疗的患者中未观察到类似结果。在有ASCVD病史且在基线时或任何时候使用他汀类药物的患者中，托法替布与TNFi在MACE发生情况上似乎没有差异(风险比1.17，95%CI 0.48，3.00)。
研究结论
本次对口服监测研究的事后分析强调，从他汀类药物使用不足这一点可以明显看出，RA患者在心血管预防保健方面存在差距。在有ASCVD病史的患者中，他汀类药物的使用似乎有助于降低托法替布的MACE风险。
03
Abstract Number：2168
研究背景与目的
PRAIRI研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，在该试验中，IgM-RF和/或抗环瓜氨酸肽(抗-CCP)血清阳性的关节痛个体接受单剂量RTX或安慰剂(PBO)。在此报告本研究人群中患者报告结局(PROs)的研究结果。
研究设计
81名有RA风险的个体接受单剂量PBO或1000mg RTX，100mg甲泼尼龙(MP)以及抗组胺药作为辅助用药治疗。在基线以及1、4、6、12和24个月时，使用以下患者报告结局调查问卷收集生活质量数据：视觉模拟评分(VAS)疼痛、健康评估问卷(HAQ)评分、欧洲五维健康量表(EQ-5D)以及36项简短健康调查(SF-36)的生理成分评分(PCS)和心理成分评分(MCS)。
研究结果
获得了78名患者的患者报告结局数据。在RTX组或PBO组中，均未发现对VAS疼痛、HAQ评分、EQ-5D或SF-36的PCS和MCS有显著影响。在关节炎发病时，两组之间在患者感知的关节炎严重程度方面也未观察到显著差异。
研究结论
在有RA风险的个体中，单剂量RTX可延迟关节炎的发病，但通过各种患者报告结局指标衡量，其对生活质量没有影响。在发展为关节炎的有RA风险的个体中，RTX在关节炎发病时也未显著改变患者报告结局和/或感知到的疾病严重程度。由于RTX对生活质量也没有负面影响，这些数据强调了在RA临床前期利妥昔单抗治疗的耐受性良好，但还需要进一步研究来确定基于利妥昔单抗的策略或其他靶向B细胞的疗法是否能够预防RA和/或对生活质量产生积极影响。
04
Abstract Number：2245
研究背景与目的
本研究的主要目的是准确描述巴瑞替尼(4mg/d)与其他DMARDs相比，对RA患者的促炎、促血栓形成和心血管风险状况的具体影响。
研究设计
对75名未使用过生物制剂或靶向合成DMARDs的RA患者进行了一项纵向前瞻性研究，将这些患者分为3组，每组25人，分别开始不同的治疗：传统DMARDs、TNFi和巴瑞替尼(4mg/d)。还纳入了一个由25名年龄和性别匹配的健康供体组成的对照组。
研究结果
经过6个月的治疗，巴瑞替尼的缓解率为75%，TNFi的缓解率为58%，DMARDs的缓解率为42%。关于血栓激活分子，与健康供体(HD)相比在基线时升高的只有D-二聚体在三个治疗组中都显著降低。
对循环心血管蛋白质组的分析显示，巴瑞替尼治疗后有32种蛋白质发生变化，TNFi治疗后有26种蛋白质发生变化，传统DMARDs治疗后有23种蛋白质发生变化。有8种蛋白质在所有治疗中都有共同的改变，主要涉及炎症、血管重塑、趋化作用和细胞凋亡。
巴瑞替尼特异性调节21种蛋白质，这些蛋白质与炎症、细胞黏附、凝血、动脉粥样硬化、脂质代谢和细胞信号传导有关。值得注意的是，虽然巴瑞替尼会使某些促动脉粥样硬化和促炎蛋白的水平升高，但也会降低其他可能抵消这些影响的蛋白质，包括炎症细胞因子以及氧化应激、动脉粥样硬化发展和血管炎症的调节因子。
研究结论
1. 与TNFi和DMARDs相比，巴瑞替尼治疗未使用过生物制剂/靶向合成DMARDs的RA患者临床疗效更好。
2. 巴瑞替尼通过升高和降低特定蛋白质特异性调节心血管蛋白质组，从而平衡心血管风险因素。
05
Abstract Number：2262
研究背景与目的
ILD是RA的一种严重并发症。阿巴西普已在RA-ILD的治疗中显示出疗效。研究目的是根据间质性肺病的病程来比较阿巴西普在RA-ILD患者中的疗效。
研究设计
纳入全国多中心接受阿巴西普治疗的RA-ILD患者，将在疾病早期(自ILD确诊后的前6个月内)开始使用阿巴西普的患者与在ILD确诊2年后使用阿巴西普的患者进行比较(“早期”组和“晚期”组)。
研究结果
“早期”组共纳入223名患者，“晚期”组纳入170名患者。“早期”组的用力肺活量(FVC)平均基线值显著更高(图1)。在阿巴西普治疗的48个月期间，FVC和一氧化碳弥散量(DLCO)均保持稳定，FVC方面存在统计学显著差异(但“晚期”组的FVC稳定值较低)。在“早期”组和“晚期”组中，分别有74%和57%的患者可用的胸部高分辨率计算机断层扫描(HRCT)图像有所改善/稳定。
研究结论
在ILD病程的任何阶段使用阿巴西普治疗似乎都能阻止ILD进展。然而，本研究结果表明，在RA-ILD早期开具相同的治疗药物(阿巴西普)，可能更有利于保护肺功能(“治疗机会窗”)。
图1. 在ILD“早期”和“晚期”开始使用ABA的RA-ILD患者的肺功能测试变化情况
*：P值在基线、随访24个月、36个月和48个月时具有统计学意义
06
Abstract Number：2269
研究背景与目的
最新的欧美推荐意见支持对处于持续缓解期或低疾病活动度的患者逐渐减少生物制剂改善病情抗风湿药(bDMARDs)的剂量。研究旨在评估基于治疗药物监测(TDM)将剂量调整至目标浓度2mg/L的策略，在疾病活动度方面是否不劣于目标浓度为5mg/L的策略。其次，还评估了两组在减少用药量方面的优越性。
研究设计
纳入62名正在接受阿达木单抗治疗(每隔一周注射40mg)至少28周、处于低疾病活动度且阿达木单抗浓度>5mg/L的RA患者。患者按1:1随机分配至将血清药物水平调整至2mg/L或5mg/L的剂量递减组。主要终点是24周后的平均时间加权基于C反应蛋白水平的28个关节疾病活动度评分(MTW-DAS28)。
研究结果
5mg/L组和2mg/L组的平均阿达木单抗浓度分别从10.1mg/L(标准差3.5)降至5.6mg/L(3.0)以及从9.9mg/L(3.8)降至3.3mg/L(1.4)(图2A)。
24周时，2mg/L组的MTW-DAS28比另一组低0.23[95%CI –0.07;0.53]，P = 0.14。2mg/L组发生病情复发的概率高，但差异无统计学意义(比值比1.30[95%CI 0.31;5.38]，P = 0.72)(图2B)。2mg/L组在24周内的总注射次数显著更少：相差30%(2[95%CI –1,31; –2.85]，P < 0.001)(图2C)。
研究结论
基于治疗药物监测将药物水平目标设定为2mg/L的递减策略，在疾病活动度和病情复发次数方面不劣于目标水平为5mg/L的策略，同时能显著节省药物用量，减轻患者自行注射的负担并降低治疗成本。
图2. (A) ADA平均(标准差)浓度以及(B)28个关节的疾病活动度评分(DAS28-CRP)平均(标准差)，二者均展示了在基线(剂量递减前)、之后的12周和24周的情况。(C)24周内使用阿达木单抗注射的总次数。
灰色区域表示如果继续采用标准给药方案，24周所需的阿达木单抗注射次数。
SD：标准差；ADA：阿达木单抗；*：存在显著差异。
07
Abstract Number：2286
研究背景与目的
在RA患者中，高类风湿因子(RF)水平是一个不良预后因素，与较高的疾病活动度和影像学进展风险相关。这项事后分析在C-EARLY(NCT01519791)和C-OPERA(NCT01451203)两项3期随机试验中，根据类风湿因子水平对接受培塞利珠单抗+甲氨蝶呤(MTX)与安慰剂(PBO)+甲氨蝶呤治疗的RA患者的影像学进展进行了评估。
研究设计
对C-EARLY和C-OPERA试验中具有不良预后因素的早期(≤1年活动性疾病)中重度RA患者进行了汇总分析(全分析集)。在第24周(Wk)，安慰剂治疗无应答者可在剩余的28周内切换为培塞利珠单抗(早期切换者)。按照已发表的分层标准，根据基线(BL)类风湿因子水平(低：<200 IU/mL；高：≥200 IU/mL)对患者进行分层。报告了改良总Sharp评分(mTSS)自基线的变化、在第24周和第52周经历mTSS最小临床重要改变(恶化，即>5)的患者比例以及mTSS随时间的变化情况。
研究结果
纳入了813名接受培塞利珠单抗治疗(低：N = 571；高：N = 242)和367名接受安慰剂治疗(低：N = 242；高：N = 125)且有基线类风湿因子水平值的患者；56名安慰剂治疗患者为早期切换者。
到第52周时，接受安慰剂治疗的高类风湿因子水平(自基线的变化[CfB]：2.36 ± 6.20)和低类风湿因子水平(CfB：1.37 ± 3.43)患者的平均mTSS均较基线有所增加，但在接受培塞利珠单抗治疗的患者中情况相当(高：CfB：0.28 ± 2.63；低：CfB：0.14 ± 3.11)。
在第24周(6.48% vs 2.84%)和第52周(17.59% vs 10.43%)，接受安慰剂治疗的高类风湿因子水平患者中影像学进展有明显恶化的患者比例高于低类风湿因子水平患者。相比之下，接受培塞利珠单抗治疗的患者中经历明显恶化的比例较小，且高类风湿因子水平和低类风湿因子水平患者之间情况相似。
研究结论
基线高类风湿因子水平的患者比低类风湿因子水平患者的RA病情更严重，且基线影像学损伤更严重。在接受安慰剂治疗的患者中观察到影像学损伤恶化，高类风湿因子水平患者的进展略大于低类风湿因子水平患者。相反，无论基线类风湿因子水平如何，接受培塞利珠单抗治疗的患者均表现出持续较低的影像学进展，这表明类风湿因子水平不会显著影响培塞利珠单抗治疗的影像学应答。
总结
在2024年ACR年会上，RA药物治疗领域的研究成果精彩纷呈，为全球学者、医疗从业者以及RA患者带来了诸多新的启示与希望。这些研究成果共同推动了RA药物治疗领域的发展，为优化临床实践和改善患者预后奠定了坚实基础。
