第24届北京医学会风湿病学分会学术年会在2024年11月22-23日在北京会议中心隆重召开，本次学术盛会聚集了国内风湿病学领域的著名专家学者，分享全球风湿病学领域前沿学术进展！
23日上午，来自中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科的戴冽教授为大家分享了《IL-1β靶点药物治疗痛风性关节炎》，通过近期ACR 2024大会上公布的关于IL-1β单抗的研究，带大家一起回顾IL-1抑制剂在痛风性关节炎上的应用进展。痛风是一种单钠尿酸盐（monosodium urate，MSU）晶体沉积在关节所致的晶体相关性关节病，属代谢性风湿病。正常情况下，人体血液中尿酸的饱和浓度为420 μmol/L，当血尿酸超过饱和浓度，MSU晶体析出可直接黏附、沉积于关节及周围软组织、肾组织和血管等部位，趋化巨噬细胞、中性粒细胞；细胞与MSU晶体相互作用后释放致炎症因子［如白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6等］以及基质金属蛋白酶9、水解酶等，引起关节软骨、骨质、肾脏以及血管壁等急慢性炎症损伤，导致心、脑、肾等多器官损害[1]。IL-1β是急性痛风性关节炎发作时的关键促炎因子，急性痛风的发作需要两个信号共同激活，使未活化的pro-IL-1β成为活化的IL-1β。一是启动信号：由巨噬细胞感受到内源性危险信号PAMPs触发巨噬细胞膜上的TLR-2和TLR-4所识别（代谢改变所致游离脂肪酸（FFA）积累，或在细菌感染过程中释放的脂多糖（LPS）可以分别触发TLR2或TLR4信号传导），激活NF-κB，从而引起前体IL-1β的转录，储备大量痛风发作最重要的前炎性因子Pro-IL-1β。二是激活信号：巨噬细胞吞噬msu后激活NLRP3，ASC和前半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（caspase-1）募集，激活的caspase-1会切割未活化的pro-IL-1β，使其成为活化的IL-1β。活化的IL-1β与IL-1R结合，导致血管扩张和趋化中性粒细胞募集在MSU析出部位，靶细胞持续激活，导致更多下游炎症因子的释放或蛋白的表达，如TNF，IL-6等，从而驱动扩大炎症发作[2]。目前无论是《2020ACR痛风管理指南》，还是我国最新的《2023中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识》均推荐对于疼痛反复发作，使用秋水仙碱和（或）NSAIDs或糖皮质激素疗效不佳，或有禁忌时，可考虑IL-1抑制剂，包括阿那白滞素、利纳西普、卡那单抗等。其中，卡那单抗已被美国食品药品监督管理局（FDA）在2023年8月正式批准用于治疗这类型的“痛风性关节炎”患者[3]。目前国内已获批的IL-1抑制剂仅有阿那白滞素，用于治疗家族性地中海热和斯蒂尔病（Still’s disease）[4]。对于上述现有疗效不佳的痛风患者，临床亟需一款IL-1β单克隆抗体。在今年ACR 2024年会上，国内自主研发的1.1类IL-1β单克隆抗体新药——伏欣奇拜单抗发表了自己的III期临床研究数据。伏欣奇拜单抗在国内做了一项全国多中心的、前瞻性、随机、双盲双模拟、阳性对照的III期临床试验（GUARD-1），纳入313名18~75岁符合ACR 2015痛风诊断标准的急性痛风性关节炎发作的患者，患者对NSAIDs和/或秋水仙碱有禁忌症、不耐受或应答不佳，且在过去一年内痛风发作≥2次，按1:1随机分为伏欣奇拜单抗治疗组（n=157）和复方倍他米松治疗组（n=156），分别给予伏欣奇拜单抗200mg 皮下注射、复方倍他米松7mg 肌肉注射治疗，前24周为双盲治疗期，痛风再次复发的患者给予原方案继续治疗（2次给药时间间隔大于14天）；24周~48周开放标签，所有受试者均可接受伏欣奇拜单抗治疗。主要终点为双终点设计：评价急性痛风性关节炎发作患者的72小时疼痛视觉模拟评分（VAS）（非劣效检验)和12周内首次复发中位时间（优效检验）[5]。最终研究入组的人群中位年龄为42岁，98.7%的患者为男性，患者的平均病程时长为约8.7年，大多数患者在前一年报告过3次以上痛风发作。结果发现，伏欣奇拜单抗组在72小时急性痛风性关节炎疼痛缓解的VAS评分上非劣效于复方倍他米松（FAS集）[5]。
图2. 痛风首次发作后8天内平均疼痛强度（0-100 mm VAS评分）12周内，伏欣奇拜单抗显著延迟了患者的首次急性痛风性关节炎复发；对比复方倍他米松，伏欣奇拜单抗在12周时显著降低了患者90%的首次急性痛风性关节炎复发风险（HR 0.10；95% CI：0.060, 0.169；p＜0.0001），在24周内首次复发风险降低了87%（HR 0.13；95% CI: 0.084, 0.208；p＜0.0001）[5]。
图3. 12周内首次新发痛风事件时间(Kaplan-Meier估计量)
卡那单抗获批急性痛风性关节炎的适应症是基于两项为期12周的双盲主动对照试验的数据（β-RELIEVED研究和β-RELIEVED-II研究），纳入18~85岁，454例急性痛风性关节炎患者，患者被随机分配接受卡那单抗150毫克皮下注射（SC）（n=225）或曲安奈德40毫克肌肉注射（IM）（n=229）。主要研究终点也是72小时VAS评分和12周内首次急性痛风性关节炎复发的时间[6]。与伏欣奇拜单抗选取的阳性对照药物不同，卡那单抗选取的阳性对照药物曲安奈德是一款中效激素，而伏欣奇拜单抗选取的复方倍他米松是一款速效及长效的激素（含长效二丙酸倍他米松及速效的倍他米松磷酸钠）[6]。卡那单抗组的平均 72 小时疼痛VAS评分较曲安奈德组低（25.0 mm vs 35.7 mm；两者相差 -10.7 mm；95%CI -15.4 至 -6.0；p<0.0001）；与曲安奈德组相比，卡那单抗组显著延长了再次发生急性痛风的间隔时间，在12周时卡那单抗将急性痛风的再次发作风险降低了 62％（HR：0.38；95%CI 0.26-0.57），而在24 周里卡那单抗将急性痛风的再次发作风险降低了 56%（HR：0.44；95%CI 0.32-0.60；以上两个 p 值均≤0.0001）[6]。
图4. 卡那单抗72小时VAS评分及24周内首次新发痛风事件时间
在安全性上，治疗相关不良事件伏欣奇拜单抗组79例（50.6%），复方倍他米松组80例（51.3%）。复方倍他米松组共有3例患者报告了治疗相关严重不良事件。而在整个 24 周里，卡那单抗组的不良反应发生率为 66.2%，曲安奈德组为 52.8%。卡那单抗整体上安全性也是良好的[5-6]。IL-1抑制剂除了用于痛风性关节炎急性期发作治疗以外，既往试验结果也表明联合初始ULT治疗间歇期痛风时，可显著延缓痛风性关节炎患者急性痛风性关节炎的发作，降低患者复发风险，卡那单抗的II期临床试验[7]和利纳西普的III期临床[8]数据均显示出较好的预防效果。戴教授表示，期待未来有我们自己的临床数据进一步证实IL-1β单抗在预防痛风性关节炎复发上的更多数据，也殷切期望我们自主研发的1.1类国产新药——IL-1β单克隆抗体“伏欣奇拜单抗”能尽快上市，为患者提供更多的治疗选择。
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- 戴冽教授 -
主持国家自然（5项）、教育部高校博士点等三十多项省部级科研项目共发表论文279篇，其中在Arthritis Rheumatol、J Autoimmun、Rheumatology、Front Immunol等杂志已发表SCI论著78篇，其中第一作者或通讯作者47篇
引用文献：
[1] 徐东,朱小霞,邹和建, 等. 痛风诊疗规范[J]. 中华内科杂志, 2023,62(9):1068-1076. DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20221027-00796.
[2] Leask MP, et al. Nat Rev Rheumatol. 2024;20(8):510-523. doi:10.1038/s41584-024-01137-1
[3] https://www.medscape.com/viewarticle/995993
[4] https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-result.html
[5] Xue Y, et al. Arthritis Rheumatol. 2024; 76 (suppl 9). ABSTRACT NUMBER: 0278
[6] Schlesinger N, et al. Ann Rheum Dis. 2012 Nov;71(11):1839-48.
[7] Schlesinger N, et al. Ann Rheum Dis. 2011;70(7):1264-1271
[8] Schumacher HR Jr, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(10):1462-1470.
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