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当地时间11月16日-18日，2024年美国心脏协会科学年会（2024 AHA）在芝加哥以线下+线上结合的方式盛大召开。会议期间，在“FS.05 特色科学-淀粉样变性、肥厚型心肌病和Danon型心肌病：靶向治疗和特定人群”专场发布了一项RP-A501用于Danon病治疗的1期研究结果，研究显示，单次输注RP-A501有助于LAMP2蛋白的表达，且可改善患者的左心室质量指数，美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级，降低BNP、心肌肌钙蛋白水平等，且治疗相对安全，不良反应可控。该研究结果同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。
Danon病是一种罕见且致命的X连锁遗传性心肌病（CMP），由编码溶酶体相关膜蛋白2（LAMP-2）基因突变引起，可导致LAMP2蛋白缺乏。LAMP-2是自噬的重要介导因子，可导致自噬体和糖原在心肌和其他组织中积累，最终导致心力衰竭。男性Danon病患者可在中位19-20岁时迅速发展为严重肥厚型的CMP，并可导致患者死亡。目前，心脏移植是Danon病的唯一可用的治疗手段，可显著提高患者的生存率，但1年死亡率和并发症风险仍较高。RP-A501是治疗单基因心肌病的首个单剂量静脉注射基因疗法，其由血清型9重组腺相关病毒（AAV9）衣壳组成，包含一个功能性人源LAMP2B转基因（AAV9.LAMP2B）。RP-A501的研发为Danon病患者带来了新希望。本1期研究旨在探索其安全性和有效性。研究共纳入7例无LAMP2蛋白表达，有美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅱ级症状和左心室肥厚的男性Danon病患者。患者被分为三个队列：①队列1纳入15-17岁成年或青少年患者（3例），患者单次静脉输注低剂量（6.7×10^13 GC/kg）的RP-A501进行治疗；②队列2同样纳入15-17岁成年或青少年患者（2例），患者单次静脉输注高剂量（1.1×10^14 GC/kg）的RP-A501进行治疗；③队列3纳入8-14岁儿童（2例），患者单次静脉输注低剂量（6.7×10^13 GC/kg）的RP-A501进行治疗。所有患者在接受RP-A501治疗后均进行24-36个月的随访。除RP-A501治疗外，患者还接受了2-3个月的免疫调节治疗，包括泼尼松、他克莫司/西罗莫司和利妥昔单抗。研究的主要终点为安全性和LAMP2表达。次要终点：持续的LAMP2表达，疾病稳定和临床改善。研究显示，治疗12个月时，在6例可评价患者中均观察到了LAMP2蛋白的表达，持续24~36个月的随访显示，5例患者的LAMP2蛋白持续表达。在随访24~54个月随访时，6例可评价患者的左心室质量指数较基线降低23%。其中5例在12个月时的左心室质量指数较基线降低至少10%，且这持续至24个月。在随访过程中，6名可平均患者的BNP改善/稳定，心肌肌钙蛋白Ⅰ较基线显著降低至少80%，NYHA分级由基线时的Ⅱ级改善为Ⅰ级，美国堪萨斯心肌病调查问卷（KCCQ）评分也显著改善。在长达4.5年的随访中，所有患者均存活且病情稳定。1名基线左室收缩功能障碍的患者出现了进行性心力衰竭，可归因于Danon病，该患者在RP-A501治疗后5个月接受了心脏移植。Danon病患者发生的大多数不良事件（AEs）并不严重。常见的与RP-A501或免疫调节相关的不良事件为呕吐、头痛、肌病和丙氨酸氨基转移酶水平升高等，均可控、可逆。虽然1名患者出现了与RP-A501相关的4级严重不良事件（表现为血栓性微血管病和肾功能衰竭），但最终完全恢复。此外，3名成年患者出现了3级类固醇相关性肌病。在接受强化免疫调节治疗的儿童患者中，未观察到与RP-A501或类固醇相关的严重不良事件。RP-A501的第一阶段研究结果为Danon病的治疗提供了前所未有的希望。这种创新的基因疗法不仅显示出良好的安全性和耐受性，而且在长期随访中，患者显示出持续的心脏LAMP2表达和显著的临床改善。这些结果强调了基因疗法在治疗罕见遗传性疾病中的潜力，并为Danon病患者提供了一种可能的治愈性治疗选择。随着进一步的研究和开发，RP-A501有望改变Danon病的管理方式，为患者带来更健康、更长寿的生活。随着RP-A501研究的深入，我们期待看到更多的数据，以确认其在Danon病治疗中的长期效果和安全性。此外，Rocket Pharmaceuticals继续在罕见疾病领域推进其基因疗法管线，为患者提供更多的治疗选择。随着基因疗法技术的不断进步，我们有理由相信，未来将有更多的罕见疾病患者能够从这些创新疗法中受益。
信源：B Greenberg, M Taylor, E Adler, et al. Phase 1 Study of AAV9.LAMP2B Gene Therapy in Danon Disease. November 18, 2024. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2412392
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