导读
2024年11月14日-19日，美国风湿病学(ACR)年会在美国华盛顿特区隆重召开，北京协和医院团队参与的近20项最新研究进展在会议期间陆续亮相，涉及痛风性关节炎、类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(SS)血管炎、系统性硬化症(SSc)、特发性炎症性肌病(IIM)等多种风湿免疫性疾病的机制、流行病学、诊断评估与治疗新进展，在此医脉通风湿免疫科精选部分内容以飨读者。
机制进展
01
Abstract Number：0267
研究背景与目的
慢性痛风性关节炎(CGA)症状持续且有痛风石和骨破坏，目前对其发病机制研究不足，本研究旨在探究IL-17是否参与CGA发病机制。
研究设计
纳入69例痛风患者和30例健康对照，采用转录组测序、Luminex多因子检测、流式细胞术检测血清细胞因子、趋化因子水平和外周血辅助性T细胞17(Th17)/调节性T细胞(Treg)比例，检测CGA患者血清骨破坏相关因子水平和破骨细胞分化能力，通过Transwell实验或应用抗IL-17抗体进一步探究IL-17对CGA患者破骨细胞分化的影响。
研究结果
痛风患者滑膜液中IL-17水平升高，CGA患者外周血单个核细胞(PBMC)上清中IL-17水平显著高于健康对照(均P＜0.05)；CGA患者外周血Th17细胞比例异常升高(P＜0.05)，Th17细胞通过分泌IL-17促进破骨细胞分化，拮抗IL-17可抑制破骨细胞分化。
研究结论
IL-17可能参与CGA免疫紊乱并导致骨破坏，有望成为CGA的治疗靶点。
02
Abstract Number：0860
研究背景与目的
AIDs增加癌症风险，但AIDs共病癌症的生物学特征了解甚少，本研究旨在通过代谢组学和细胞因子/趋化因子及检查点蛋白多重检测，阐明五种主要AIDs(SLE、RA、SS、SSc和IIM)共病癌症(AID-CA)患者的代谢和免疫学特征。
研究设计
纳入49例AID-CA患者、47例匹配的AID患者和15例健康对照，进行靶向代谢组学分析，确定AIDs共病癌症时显著改变的代谢物和多种因子，检查免疫因子与代谢通路的相关性并构建网络。
研究结果
AID-CA与AID组比较确定了59种不同代谢物，55种上调，AID-CA患者中丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢通路受干扰最显著；免疫方面，AID共病癌症与CCL20、CXCL9、半乳凝素-9水平升高和IL-23、IL-33、4-1BB、LAG-3、CTLA-4水平降低相关，AID-CA组细胞因子/趋化因子或检查点蛋白与代谢通路相关性比AID组更明显，确定了以CXCL-9、半乳凝素-9、氨基酸代谢和嘧啶代谢为中心的AID-CA相关性网络。
研究结论
本研究阐明了AID-CA的特定代谢和免疫学特征，发现AID-CA特有的代谢变化与免疫反应密切相关，有助于AIDs共病癌症的早期检测和治疗靶点确定。
03
Abstract Number：1636
研究背景与目的
TAK发病机制中B细胞作用的报道有限，本研究旨在探究TAK中B细胞活化途径及其致病作用。
研究设计
研究TAK患者血管旁淋巴结组织学，采用批量RNA测序、单细胞RNA测序(scRNA-Seq)和流式细胞术研究TAK患者循环B细胞转录组特征和组成特征，通过scRNA-seq分析、scATAC-seq分析、流式细胞术和体外实验阐明ABCs的表型和功能，通过体外研究和TAK患者随访揭示药物干预对ABCs数量和表型变化的影响。
研究主要结果及结论
滤泡外(EF)反应增强和ABCs产生是TAK体液免疫功能障碍的两个突出特征，ABCs可能通过促炎表型以独立于ASCs分化的方式参与TAK发病机制，JAK抑制剂是抑制TAK患者ABCs促炎有前途的治疗方法。
04
Abstract Number：0484
研究背景与目的
迄今为止，调查中国RA患者关节受累情况的研究较少。本研究旨在利用聚类分析阐明中国ERA患者的关节受累模式。
研究设计
研究数据来自中国类风湿关节炎登记库(CREDIT)，研究队列包括未使用过改善病情抗风湿药(DMARD)、病程小于一年且基线时中高疾病活动度的2775名RA患者。研究重点关注大关节(包括膝关节、肩关节和肘关节)和小关节(包括腕关节、掌指关节1-5和近端指间关节1-5)的受累模式，兼顾肿胀和压痛情况。
研究结果
中国ERA患者中受累最多的大关节和小关节分别是膝关节和腕关节(图3)。
通过无监督聚类分析确定了四个具有不同临床特征的亚组。大多数患者被归类为亚组1，该组患者最年轻，关节受累最少，疾病活动度最低。亚组2/3患者受累关节数量较多，亚组2大关节受累更明显，亚组3小关节受累更多。这两组主要包括年龄较大且疾病活动度最高的患者。此外，亚组3还具有男性患者比例最高、血清阴性患者患病率最高以及晨僵持续时间最长等特点。亚组4患者的关节受累模式与亚组1相似，但小关节受累较少，大关节受累较多，疾病活动度略高(表1)。
研究结论
1. 与TNFi和DMARDs相比，巴瑞替尼治疗未使用过生物制剂/靶向合成DMARDs的RA患者临床疗效更好。
2. 巴瑞替尼通过升高和降低特定蛋白质特异性调节心血管蛋白质组，从而平衡心血管风险因素。
图1. ERA患者不同关节区域的关节受累
表1. ERA患者4个亚组的临床特征
注：BMI：身体质量指数；RF：类风湿因子；CCP：抗环瓜氨酸肽抗体；TJC：关节压痛计数；SJC：关节肿胀计数；DAS28-ESR：基于血沉的28关节疾病活动度评分；DAS28-CRP：基于C反应蛋白的28关节疾病活动度评分；SDAI：简化疾病活动指数；CDAI：临床疾病活动指数；VAS：视觉模拟评分；PGA：患者总体评估；MDGA：医生总体评估；CAD：冠状动脉疾病；ILD：间质性肺疾病；PAH：肺动脉高压。红色表示数值较高，蓝色表示数值较低
05
Abstract Number：1397
研究背景与研究设计
中国ERA患者当前的治疗策略和结局仍缺乏系统的调查。这项调查数据同样来自中国类风湿关节炎登记库(CREDIT)，研究队列包括2775名2016年至2023年期间未使用过DMARD、病程小于一年且基线时中高疾病活动度的RA患者，描述了治疗方案和治疗结局随时间变化的趋势。
研究结果
调查发现，ERA患者初始治疗选择中，传统合成DMARDs(csDMARDs)使用率为87.9%，糖皮质激素(GCs)使用率为33.8%，非甾体抗炎药(NSAIDs)使用率为27.0%，生物制剂DMARDs(bDMARDs)使用率为13.3%，靶向合成DMARDs(tsDMARDs)使用率为5.9%(图2a)。其中，甲氨蝶呤(MTX)呈逐年增加趋势，在2022年后成为主要选择(图2b和2c)。
初始治疗后，39.1%的患者达到缓解或低疾病活动度(LDA)(图3a)，年龄较大、基线疾病活动度较高、使用除MTX以外的csDMARD单药治疗（LEF,HCQ）以及使用b/tsDMARDs而未联合csDMARDs是影响治疗目标达成的风险因素(图3b)。
分析二线治疗发现，20%经csDMARD初始治疗后未达到目标的患者使用b/tsDMARDs作为升级方案(图4a)；Janus激酶抑制剂(JAKi)，尤其是托法替布(TOFA)的重要性上升，在2019年后成为最常用的b/tsDMARDs(图4b)。
研究结论
上述结果提示，在国际建议的指导下，近年来中国ERA患者的治疗方案愈加标准；除患者临床特征外，遵循指南指导的治疗方案是达到治疗目标的重要决定因素；此外，b/tsDMARDs的使用增加可使更多患者获益。
图2 (a)2016-2023年ERA患者初始治疗使用药物的变化；(b)2016-2023年ERA患者初始治疗方案的变化；(c)2016-2023年用于ERA患者初始治疗的csDMARD变化
注：csDMARDs：传统合成DMARDs；NSAIDs：非甾体抗炎药；bDMARDs：生物制剂DMARDs；tsDMARDs：靶向合成DMARDs；MTX：甲氨蝶呤；LEF：来氟米特；HCQ：羟氯喹；SSZ：柳氮磺吡啶
图3 (a)初始治疗6个月后疾病活动度的变化；(b)早期RA患者初始治疗后达到治疗目标预测因素的单变量和多变量分析
注：REM：缓解期；MDA：中等疾病活动度；LDA：低疾病活动度；HAD：高疾病活动度；RF：类风湿因子；CCP：抗环瓜氨酸肽抗体；csDMARDs：传统合成DMARDs；NSAIDs：非甾体抗炎药；bDMARDs：生物制剂DMARDs；tsDMARDs：靶向合成DMARDs
图4 (a)初始csDMARDs治疗后未达到目标的早期RA患者的二线治疗策略。(b)b/tsDMARD在2016-2020和2020-2023中用作升级疗法
诊断评估进展
06
Abstract Number：0233
研究背景与目的
有研究发现成纤维细胞活化蛋白(FAP)在RA关节炎症中过表达，本研究旨在比较镓68(68Ga)标记的FAP抑制剂(FAPI)和18F-脱氧葡萄糖(FDG) PET/CT成像与传统X射线成像在评估RA患者疾病活动和治疗应答中的作用。
研究设计
前瞻性纳入17例RA患者，进行临床评估、影像学检查，随访6个月监测疾病进展。
研究结果
Bland-Altman分析显示X射线和PET-CT在评估RA患者关节状况方面一致性高；基线时[68Ga]Ga-FAPI-04 PET/CT和18F-FDG PET/CT评估结果与多种RA疾病活动度指标(包括CRP、CDAI、SDAI、DAS28-ESR和DAS28-CRP)呈强正相关，X射线评估结果与RA患者临床特征无显著相关性，且PET/CT参数可预测治疗应答(图5、6)。
研究结论
[68Ga]Ga-FAPI-04 PET/CT和18F-FDG PET/CT在评估RA疾病活动和预测治疗应答方面优于传统X射线。
图5. 预测6个月CDAI应答的基线特征的受试者工作特征分析曲线
图6. 预测6个月SDAI应答的基线特征的受试者工作特征分析曲线
07
Abstract Number：1560
研究背景与目的
不同亚型SSc脑损伤特征尚不清楚，本研究旨在利用磁共振成像(MRI)表征不同亚型SSc患者脑结构和灌注变化。
研究设计
招募70例SSc患者和30例年龄、性别匹配的健康志愿者，进行脑MRI和蒙特利尔认知评估(MoCA)测试，采用基于体素的形态测量分析测量灰质(GM)体积，在动脉自旋标记图像上计算基于体素和区域脑血流量(CBF)，比较不同亚型SSc患者和健康受试者的脑结构和灌注测量值，并分析临床特征与MRI测量值的相关性。
研究结果
弥漫性皮肤SSc(dcSSc)患者海马旁回GM体积较健康志愿者减少，SSc患者尤其是局限性皮肤SSc(lcSSc)患者小脑、岛叶、大脑皮层和皮质下结构CBF升高(图7)；改良Rodnan皮肤评分(mRSS)、MoCA评分和抗核抗体(ANA)阳性等临床特征与某些区域CBF显著相关(均P<0.05)。
研究结论
不同亚型SSc脑受累表现不同，严重皮肤硬化可能提示SSc患者脑受累风险更高。
图7. lcSSc患者、dcSSc患者和健康志愿者之间基于体素的灌注结果比较(t值分布)
治疗进展
08
Abstract Number：1696
研究背景与目的
Takayasu动脉炎(TAK)治疗缺乏大规模高质量临床试验，环磷酰胺(CYC)是传统一线免疫抑制剂但有生殖毒性且增加恶性肿瘤风险，本研究评估吗替麦考酚酯(MMF)联合甲氨蝶呤(MTX)与CYC序贯硫唑嘌呤(AZA)治疗活动性TAK的疗效和安全性。
研究设计
18岁及以上活动性TAK患者按2:1随机接受MMF+MTX或CYC/AZA治疗，所有受试者接受高剂量糖皮质激素(GCs)并按预定计划减量，MMF根据体重(<50kg或≥50kg)每日两次给予750mg或1000mg，MTX每周给予15mg，CYC静脉注射15mg/kg，共10次，28周后口服AZA每日100mg，随访52周评估疗效和安全性，主要终点是52周时的总体缓解率，次要终点包括28周和52周时的完全缓解率和部分缓解率。
研究结果
共纳入111例患者，MMF+MTX组74例，CYC/AZA组37例，MMF+MTX组11例和CYC/AZA组8例因偏离方案排除在意向性治疗(ITT)分析之外。
ITT分析中，MMF+MTX组28周和52周总体缓解率分别为58.1%和55.4%，显著高于CYC/AZA组在两个时间点的32.4%，完全缓解率和部分缓解率在MMF+MTX组也更高，符合方案(PP)分析结果相似(图8)。
MMF+MTX组4例复发，CYC/AZA组2例复发，MMF+MTX在未使用过MTX和弥漫性动脉受累患者中疗效更显著。
MMF+MTX组29例(39.2%)和CYC/AZA组18例(48.6%)报告不良事件，除CYC/AZA组1例中性粒细胞减少伴发热外，所有不良事件均为轻度，感染、肝功能异常和胃肠道不适是两组最常见不良事件，骨髓抑制和脱发仅发生在CYC/AZA组。
研究结论
MMF+MTX在诱导和维持缓解方面疗效优于CYC/AZA，且安全性相当，可能是活动性TAK患者的首选治疗方案。
图8. 按意向性治疗(ITT)和符合方案集(PP)分析得出的在28周和52周时治疗应答情况
09
Abstract Number：2600
研究背景与目的
肠道γδT细胞失调在多种自身免疫性疾病发病机制中有作用，但其在系统性红斑狼疮(SLE)病因中的作用尚不清楚。
研究设计
采用单细胞测序描绘SLE小鼠模型肠道γδT细胞全貌，并用流式细胞术和体内外实验验证单细胞测序结果，补充硒观察其对肠道γδT细胞氧化应激、肠道屏障和SLE发展的影响。
研究主要结果及结论
芳基烃受体过度激活诱导氧化应激和铁死亡，导致SLE模型中γδT细胞损失和肠道屏障受损，补充硒有效抑制氧化应激诱导的γδT细胞损失，改善肠道屏障，显著降低SLE模型蛋白尿和自身抗体水平，最终提高生存率。抗氧化应激对改善肠道屏障的有益作用为SLE治疗提供了新见解。
