先来看一个病例
患儿，男，27 天，因「尿液呈红色洗肉水样，疑似血尿」来院急诊。经血、尿常规检查后初步诊断为尿路感染或肾炎（?）。查体见 5 个小时前的血常规采血点及留置针部位渗血不止，遂收住院。
入院后辅助检查提示：PCT 0.4 ng/mL；白细胞未见明显异常，中度贫血，血小板轻度升高，CRP 轻度升高；PT、APTT 明显延长；肝肾电解质未见明显异常，心肌酶轻度升高。
考虑诊断为晚发型维生素 K 缺乏性出血症，予以 VitK1、20 mL/kg 输注新鲜冰冻血浆后，出血逐渐停止，复查 DIC 明显好转，后行头颅 MRI 提示右侧矢状窦及横窦内少量出血，住院 8 天后出院，出院予 VitK1 口服，继续纯母乳喂养，随访无出血现象。
在本例病例中，患儿出现血尿这一紧急症状后，得益于家长的迅速反应和医生的专业诊断与及时干预，患儿的病情得到了有效控制。虽然头颅磁共振成像（MRI）检查结果显示患儿有轻微出血，但幸运的是，这一情况并未导致严重的神经系统并发症。
维生素 K 缺乏性出血症（Vitamin K Deficiency Bleeding， VKDB）是一种对新生儿及婴儿的健康构成了极大的威胁的疾病，严重时甚至可能致命。在前五期的【打破砂锅问到底-VKDB 防治新视界】栏目中，5 位权威专家对这一疾病进行了深入探讨和分析。本文将总结并梳理出关键信息，以便更好地理解和应对这一疾病。
什么是 VKDB？
VKDB 有哪些分型，会带来哪些危害？
维生素K缺乏性出血症（VKDB）是指由于维生素 K（vitaminK，VitK）缺乏，体内 VitK 依赖因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）凝血活性低下所致的出血性疾病。VKDB 风险期为 0～6 个月，根据发病时间，可将 VKDB 分类三个分型：早发型（生后 24 小时内），经典型（生后 2～7 天）以及晚发型（生后 8 天～6 个月）[1]。
表 1. VKDB 的分型和表现
对于新生儿及婴儿而言，由于其食物来源单一及特殊的生理因素等，维生素 K 缺乏是普遍存在的问题，维生素 K 缺乏性出血症（VKDB）可危及生命，其致死率为 30.3%[2]。VKDB 三种分型中目前临床中多见为晚发型。晚发型 VKDB，起病突然，发病急，进展快，出血集中在颅内，而颅内出血占所有 VKDB 死亡案例的 82.6%，即使抢救成功，也有 42.8% 的患儿可能遭受神经系统后遗症，如脑积水、癫痫或脑萎缩[2]。
图 1. VKDB 具有较高病死率和后遗症发生率[2,3]
VKDB 的预防需要引起临床医生及家长的高度重视。国内流行病学资料显示，97.4% 的 VKDB 发生在出生后 3 个月内[2]，因此维持新生儿体内充足的维生素 K 水平，至少完成 3 个月的风险期覆盖是非常关键的。
我国预防现状如何？
进行 VKDB 全风险周期管理的关键是什么？
我国属于 VKDB 高发病率国家[1]。流行病学统计显示，我国 VKDB 发病率为 0.40‰～6.88‰，高于国外水平（0.60‰～3.00‰）[4]。对于晚发型 VKDB，我国的发病率为每 10 万例活产 139 例[5]，高于亚洲和欧洲的发病率每 10 万例活产 4.4～72.0 例[6]。
近年来，随着我国关于新生儿的各项管理规范发布，目前，临床应用维生素 K1 预防 VKDB 已成为一种常规，但我国目前的 VKDB 预防方案多为出生后单次肌注，出院后维生素 K1 补充依然不足。
国内外临床研究均表明，单次使用维生素 K1 无法完全预防晚发型 VKDB 的发生[7-9]。而多次给药方案被多项研究表明证实可有效预防 VKDB 全风险期。例如，英国的一项 18.2 万例回顾性研究，新生儿出生时口服维生素 K1 滴剂 1 mg，出院后每两周给予口服 1 mg，共 4 剂。研究显示所有健康婴儿均未发生 VKDB，且用药依从性良好[10]。此外，一项 2020 年发表于《Nutrients》的综述显示，合理增加给药次数可以更有效地预防 VKDB，降低其发病率[6]。
表 2. 部分国家的 VKDB 预防策略和晚发型 VKDB 发病率[5,6]
由此可见，多次给药是安全性、有效性良好的方案。实现多次给药的关键在于选择一种依从性高的给药方案，依从性较差的方案难以保证预防效果。新生儿及婴儿是特殊的儿科人群，自主用药能力不足，帮助其用药的执行者相对较多，影响用药依从性的不稳定因素也相对增多[11]。而口服补充维生素 K 作为一种非侵入性的给药方式，可避免对小婴儿特别是新生儿的疼痛刺激及注射部位红肿、感染等，且该剂型易于获得，易被接受和使用，是预防 VKDB 简单易行、安全可靠的给药方式。
实现「VKDB 全风险周期管理」，需要特别关注 3 个关键点：
关键点 1：3 个月——至少完成 3 个月风险期覆盖；
关键点 2：多次给药——增加给药次数是有效预防的必要前提；
关键点 3：依从性高——选择依从性高的给药方案尤为重要。
哪种预防方案可实现 VKDB 全风险周期管理？
每周口服维生素 K1 1 mg 至 3 个月的预防方案，可作为 VKDB 全风险周期管理的理想选择。荷兰一项历史对照研究显示[12]，每周口服维生素 K1 1 mg 至 3 个月的方案可有效预防 VKDB。
丹麦的一项纳入 39.6 万名新生儿的回顾性研究，新生儿出生后口服 2 mg 维生素 K1，然后每周口服 1 mg 直至 3 个月，均未发现 VKDB 病例，且 94% 的婴儿完成了预防过程，依从性良好[13]。
基于各国的经验数据积累，包括每周口服方案在内的多次口服维生素 K 方案已经获得了包括我国在内的多部指南及官方建议：
表 3. 各国指南中对新生儿口服维生素 K 的推荐
每周口服给药 1 mg 直至 3 个月的预防方案被证实是安全有效、依从性高的预防方案，可作为 VKDB 全风险周期管理的理想选择，而临床医生在选择预防方案，应特别关注其安全性、有效性及依从性，并确保使用符合新生儿及婴儿特点、质量和效果符合国家标准的药物。
选择何种维生素 K 制剂进行 VKDB 的预防？
目前市面上可见到多种维生素 K 制剂，包括药品、保健品和食品等，选择何种类型的维生素 K 进行补充，将直接影响到 VKDB 的预防效果。针对新生儿及婴儿 VKDB 的预防，需使用新生儿专用的国药准字的维生素K制剂。然而，我国的维生素 K1 药物制剂仅有非婴儿专用的注射液和片剂两种剂型可选。与此同时，国外已上市多款新生儿专用的口服滴剂/溶液类型维生素 K 产品。我们期待国内专为新生儿设计的维生素 K——维生素 K1 滴剂能够早日应用于临床，为新生儿的健康提供更加坚实的保障。
表 4. 国外已上市口服维生素 K 产品汇总
总结
新生儿及婴儿 VKDB 风险期为出生后 0～6 个月，其中 97.4% 发生在出生后 0～3 个月。VKDB 致死率高达 30.3%，且晚发型起病突然，发病急，进展快，出血集中在颅内，死亡率高，且容易留下神经系统后遗症，需格外引起重视。
单次给药无法有效预防晚发型 VKDB，为保护新生儿及婴儿免受晚发型 VKDB 的影响，需考虑增加给药次数进行 VKDB 全风险周期管理。
每周口服给药 1 mg 直至 3 个月的预防方案被证实是安全有效、依从性高的给药方案，可作为 VKDB 全风险周期管理的理想选择。
需使用新生儿专用的国药准字的维生素 K 制剂，以确保其在 VKDB 全风险期内得到有效保护。期待我国新生儿专用的维生素 K1 滴剂能早日应用于临床，以满足新生儿用药需求。
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内容审核：Terry
项目审核：龙瑞瑾
题图来源：站酷海洛
参考文献
