MM学院｜髓文月谈十二月刊---多发性骨髓瘤月度文献新进展

多发性骨髓瘤 （MM） 是一种无法治愈的克隆性浆细胞发育不良，是许多国家第二常见的血液系统恶性肿瘤，主要发生在老年人群中。随着新药和实验室方法的出现，MM 的诊断和治疗得到了显着改善。本版《中国多发性骨髓瘤诊断管理指南（2024 修订版）》中，诊断部分更新了几个检查项目；风险分层部分提出了超高风险 MM 的定义；对于二线复发相等或多于二线复发的患者，已加入嵌合抗原受体 T 细胞治疗和双特异性 T 细胞接合器；并且根据现有的最佳证据，将治疗建议列在不同级别。

 复发/难治性多发性骨髓瘤 （RRMM） 的治疗方法包括许多种三联方案，例如来那度胺和地塞米松 （Rd为基础）加伊沙佐米（蛋白酶体抑制剂 [PI]；I） 或达雷妥尤单抗（单克隆抗体；D）。尽管先前的真实世界研究比较了 PI-Rd 三联疗法，但本研究通过比较基于 PI 和基于单克隆抗体的三联方案 IRd 和 DRd 在美国 RRMM 患者中的医疗保健成本来扩展这些发现。

 描述和比较接受 IRd 与 DRd 治疗的 RRMM 患者的全因和 MM 相关医疗保健成本。

 这项回顾性纵向研究使用了来自 IQVIA PharMetrics Plus（2015 年 1 月 1 日至 2020 年 9 月 30 日）的美国索赔数据，并纳入了开始 IRd 或 DRd 作为二线治疗 （LOT） 或更后线治疗的成年患者。索引日期是每个 LOT 的治疗开始日期；基线为引索前 6 个月。在随访期间评估每位患者每月的 MM 相关和全因成本（2020美元）。对于 MM 相关成本，治疗管理成本不包括在门诊 （OP） 成本中，而是与药房成本相加。使用 2 部分模型和广义线性模型比较成本。使用治疗加权的逆概率来调整治疗组之间基线混杂因素的不平衡。

 该分析共纳入 265 例IRd 或 DRd治疗的患者，共产生 276 个不同的 LOT （IRd：n = 153; DRd: n = 123）。在应用治疗加权的逆概率后，IRd 和 DRd 队列之间的基线特征相似。与 DRd 队列相比，IRd 队列的加权（即调整后）每月 MM 相关总成本显着降低 （-8,141 美元; P < 0.001）。与 MM 相关的医疗总额 （-4,764 美元; P < 0.001）、OP （-3,152 美元; P < 0.001），以及药房和 OP 治疗管理费用 （-3,563 美元; P = 0.017） 的 IRd 队列也显著降低。

 在反映付款人视角的 IQVIA PharMetrics Plus 商业保险数据库中比较 MM 患者时，由于 OP 和药房成本较低，观察到接受 IRd 治疗的患者相较DRd 患者显著节省了成本。这些发现可能有助于为 RRMM 患者的真实世界治疗和报销决策提供信息。

干扰素-α 具有抗多发性骨髓瘤活性。Modakafusp alfa 是一种免疫细胞因子，由两个减毒的干扰素-α2b 分子和一个抗 CD38 IgG4 抗体组成，靶向将干扰素-α 递送至 CD38+ 免疫细胞和骨髓瘤细胞。该 I/II 期试验 （NCT03215030） 招募了既往接受过 ≥3 线治疗且对 ≥1 蛋白酶体抑制剂和 ≥1 免疫调节药物难治或不耐受的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。在剂量递增期间，modakafusp alfa 在13个队列中的4个方案以10个剂量给药。主要终点是剂量递增的安全性和剂量扩展的总体缓解率。我们招募了 106 名患者，这些患者接受了中位 6.5 线既往治疗；84% 的患者患有既往抗 CD38 抗体难治性骨髓瘤。最可行的给药方案是每 4 周 （Q4W），最大耐受剂量为 3 mg/kg。在 30 例接受 1.5 mg/kg Q4W 治疗的患者中，总缓解率为 43.3%，中位缓解持续时间为 15.1 个月 （95% CI，7.1-26.1）;中位无进展生存期为 5.7 个月 （95% CI，1.2-14.0）。28 例 （93.3%） 患者发生 ≥3 级不良事件，最常见的是中性粒细胞减少 （66.7%） 和血小板减少 （46.7%）;8 例 （26.7%） 患者报告了感染 （包括 4 例 [16.7%] 中的 3 级）。Makeups alfa 疗法诱导 I 型干扰素基因特征评分上调，CD38 + 细胞中 CD38 受体密度增加，以及先天性和适应性免疫细胞激活。Modakafusp alfa 导致多发性骨髓瘤患者的抗肿瘤活性和免疫激活。不良事件主要是血液学不良反应。

MCARH109 是一种GPRC5D靶向嵌合抗原受体 （CAR） T 细胞疗法，用于复发/难治性多发性骨髓瘤患者。该 I 期临床试验包括 17 名患者，并确定 MCARH109 在 150 × 10⁶ CAR T 细胞的最大耐受剂量下是安全的。在这项更新的分析中，中位随访 37 个月时没有报告新的严重不良事件。总体而言，17 例患者中有 12 例 （71%） 有应答，包括 10 例既往接受过 B 细胞成熟抗原靶向治疗的患者中有 7 例 （70%）。中位缓解持续时间为 8.6 个月 （95% CI，5.7-未达到 [NR]），其中 2 例患者在最后一次随访时分别维持严格的完全缓解 32 个月和 41 个月。中位总生存期 （OS） 为 NR，估计的3年OS为 59% （95% CI，40-88）。在复发时，10 例患者中有6 例（60%）可能通过免疫组化观察到 GPRC5D 丢失。基于高维光谱细胞术的免疫分析将单采术中活化的 T 细胞表型与对 MCARH109 的反应相关联。

此前，GMMG-HD7 试验将 isatuximab （Isa）添加到标准护理来那度胺-硼替佐米-地塞米松（RVd）中治疗符合移植条件的新诊断多发性骨髓瘤患者（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03617731），诱导治疗后微小残留病阴性（MRD-）率显著增加。共有 662 例患者被随机分配接受 Isa-RVd （n = 331） 或 RVd （n = 329） 诱导治疗，然后接受单次或串联自体干细胞移植，第二次随机分配至单独使用来那度胺或Isa-来那度胺维持治疗。我们报告了从第一次随机分配到移植后第1部分的更新结果。截至2024年1月31日，移植后 MRD 率继续加深 （66% Isa-RVd vs 48% RVd）。与RVd相比，无论是否维持治疗，Isa-RVd 诱导治疗均显著延长了无进展生存期 （PFS）（风险比，0.70 [95% CI，0.52 至 0.95];P = .0184）。加权风险集估计分析考虑了第二次随机分配后仅使用来那度胺的维持治疗，证实了 Isa-RVd 后来那度胺维持治疗与 RVd 后来那度胺维持治疗相比具有统计学意义的益处（分层加权对数秩检验 P = .016）。总之，在诱导治疗 18 周后，移植而不进行巩固治疗后，无论维持策略如何，在 RVd 中加入 Isa 都会产生显著的 PFS 获益。

 Daratumumab 是一种抗 CD38 单克隆抗体，已被批准用于治疗多发性骨髓瘤。高危冒烟多发性骨髓瘤是一种活动性多发性骨髓瘤的前体疾病，尚未批准治疗方法，需要daratumumab 治疗高危冒烟多发性骨髓瘤的数据。

 在这项 3 期试验中，我们将高危冒烟型多发性骨髓瘤患者随机分配接受皮下注射 daratumumab 单药治疗或积极监测。治疗持续 39 个周期，持续 36 个月，或直到确认疾病进展，以先发生者为准。主要终点是无进展生存期；独立审查委员会根据国际骨髓瘤工作组诊断标准评估活动性多发性骨髓瘤的进展。

在390例入组患者中，194 例被分配到daratumumab 组，196 例被分配到积极监测组。中位随65.2个月，daratumumab 组疾病进展或死亡风险比积极监测组低 51%（HR，0.49；95% CI，0.36-0.67;P<0.001）。daratumumab 组的 5 年无进展生存率为63.1%，主动监测组为40.8%。daratumumab 组共有1例患者（7.7%） 和积极监测26例患者（13.3%）死亡（HR，0.52;95% CI，0.27-0.98）。daratumumab 组年总生存率为93.0%，主动监测组为 86.9%。最常见的 3 级或 4 级不良事件是高血压，分别发生在 daratumumab 组和主动监测组 5.7% 和 4.6% 的患者中。不良事件导致 daratumumab 组中 5.7% 的患者停止治疗，并且没有发现新的安全性问题。

 在高危冒烟型多发性骨髓瘤患者中，皮下注射 daratumumab 单药治疗与进展为活动性多发性骨髓瘤或死亡的风险显著降低相关，与积极监测相比总生存期更高。没有发现新的安全问题。（由 Janssen Research and Development 资助;AQUILA ClinicalTrials.gov 编号，NCT03301220.）。

 在 CONPET 研究中，前期自体干细胞移植后 18FDG 正电子发射/计算机断层扫描异常的多发性骨髓瘤患者接受了 4 个周期的卡非佐米-来那度胺-地塞米松 （KRd） 治疗。副作用登记表明，卡非佐米可能导致呼吸困难、咳嗽、呼吸道感染和心力衰竭。本研究的目的是调查 KRd 巩固期间患者报告的呼吸急促和呼吸困难。

为了评估呼吸急促，患者完成了癌症治疗功能评估-肺部症状指数 （FACT-PSI） 和 EORTC QLQ-C30 以评估呼吸困难。呼吸急促定义为 FACT-PSI 评分降低或开始/增加利尿剂药物。采用混合效应 logistic 回归进行效应分析。线性混合模型和临床相关性用于调查呼吸困难。

共纳入 50 名患者，中位年龄 62 岁 （四分位距 54-67）。17%的患者在第1-4周期的第15天报告呼吸急促，而在第2-4周期第1天、第4周期第29天和治疗后1个月报告呼吸急促的患者为11%（p=0.048）。与基线相比，患者报告巩固期间呼吸困难有显著且临床相关的恶化。