年末季策划的行业模块，自然是要单开一集聊聊我最关心的生物医药行业。
过去两年对于这个行业来说并不是好年份，在经历了2018-2021年的极速发展后，至少从资本市场表现来看，这个行业迎来了至暗时刻。
那么，是不是所有的问题都应该归结为资产泡沫？行业自身的发展进度如何？未来又会有什么样的趋势？
必须要说的是，去年年底开始，本来行业已经有爬出低谷的趋势，结果上周五的一则美国制裁新闻，又把行业情绪打了下去。
这也足以说明，目前影响生物医药行业的因素太多，基本面、情绪面、政策面，错综复杂，纠缠在了一起。
不过从长期看，基本面依然是决定这个行业能否走上长牛趋势的那个关键因素。
这一期播客节目，我请到了一位在一线药企做早期研发的科学家朋友，和我深度交流了一下，这两年生物医药行业在研发端究竟发生了什么。
聊完之后我有一个强烈的感觉，就是这个行业真的越来越不适合个人投资者精选个股来做投资了。除了专业性和复杂度的考虑之外，上周五这样的“黑天鹅”事件也是最好的例证。
如果是指数投资的话，可以参考我这一篇：《港股指数基金硬核投资指南》，里面对于几个不同的创新药指数以及对应的指数基金有比较具体的介绍。
这期节目在小宇宙上线之后，也有一些朋友来问我具体的指数基金品种。那篇文章里我介绍的，例如恒生医药ETF（159892），或是港股市场上的华夏恒生生科（03069.HK），作为目前市场上投资于港股创新药板块最大的ETF指数基金，是可以非常完整的覆盖中国目前最优秀的创新药企业群体的，但此处没有任何的投资建议。
本期节目的音频版请移步小宇宙、苹果播客、喜马拉雅等播客平台收听，也可在我的视频号的音频版块里直接收听：
以下为文字稿全文（共16000字，如果想要找到关于标题这个问题我们两个的解答的话，可以直接阅读part 1即可）：
大卫翁
hello，大家好，欢迎来到我的播客节目起朱楼宴宾客，我是大卫翁。
听过我很多期节目的朋友可能都知道，其实在所有的行业里面，我最关注的就是生物医药，原因也是因为我在很多年前做整个美股十大行业的历史复盘的时候，唯二真正能够走出长牛不受经济周期影响的行业就有医药。
而在目前这样的一个经济环境，包括人口老龄化的趋势之下，医药又是非常值得关注的一个行业。
但是这两年，确实医药行业遇到了很多的问题，不光是中国的，也包括海外的。
我去看了一下美国的生物医药行业，2023年也是整个纳斯达克板块里面走的最差的，那就更不要说中国的创新医药企业了。
所以我一直在想能不能找到一个合适的嘉宾来跟我聊一聊医药。
但是因为现在的医药行业就变得越来越专业，它完全不是一个只有投资背景的人可以搞得清楚的。特别是如果说到创新药，说到现在更加受到大家关注的一些前瞻领域的治疗方式或者是药物。
这次回国特别幸运，我找到了一个非常合适的嘉宾来跟我做这期节目。那 Andrew 你先跟大家打个招呼，我再来介绍你。
小P
大家好，我叫Andrew，大家也可以叫我小p。
大卫翁
对，大家听这个声音就知道其实小 p 挺年轻的，但他是其实是一个非常资深的医药人，也特别符合我想找的嘉宾的两个标准——首先至少得是个一线院校的医药博士，你才能把这个行业相对的聊清楚。其次应该是在这个行业里最顶尖的企业任职的。
那正好小 p 同学这两个条件都符合，而且他是专门做早研的科学家，所以这期节目我们可能会和资本市场离得比较远一些，更加专注于生物医药，特别是创新药这个行业本身。
我们会聊一聊这几年这个行业里到底都发生了什么，让它陷入了寒冬，未来又有什么样的一些趋势，可能会帮助这个行业走出寒冬？以及在小 p 的眼中，什么样的药企是他心目中药物研发能力很强？
在进入到正题之前，其实我想先请小P给我们介绍一下，就是早研科学家这样一个岗位，它到底都是干嘛的？在你们公司，它是一个什么样的位置？
小P
嗯，好的，早研其实还是一个挺大的部门，我是在最上游的一块了，需要从源头去理解疾病，然后去找到治疗疾病的一个方式。
举个例子说明我们到底是干什么的。
比如说在治疗癌症的时候，癌症的一个非常根本的原因就是基因突变。目前可能只有一些癌症的基因突变的类型是已知的，最典型的就是肺癌，肺癌里面有一个分子叫做EGFR，在肺癌治疗当中就是一个非常成功的例子。不过针对于这个分子的药物开发已经非常多了，我们需要去发现更多的像 EGFR 这样的靶点，可以用来治疗疾病的一个突破口。
我们部门的一个主要工作就是发现这样的靶点，去给我们自己，或者说下游的部门提供这样的一个入口。而下一步就是找到相对应的钥匙。
当然发现钥匙这个过程往往是比较漫长的，可能这种钥匙有多种多样的形式，并且需要不断的优化。等你找到一把金钥匙，也就是说一个非常好的药物之后，才会考虑进入临床的各种一期、二期、三期的实验，最后再去申报上市。
我自己的工作的话，其实就是最早的这一块，就是发现钥匙之前那一步，相当于一把锁。
大卫翁
相当于你是发现靶点的这一步。
小P
对，这是我们的一个核心工作。
大卫翁
因为我现在听说的有一个说法，就是说中国的创新药企业为什么现在这么卷？是因为大家都在那些成熟的靶点上做文章。这个相对来说是比较快的，因为已经有前人验证过这些靶点确实是有价值的，大家就无非就是去找针对这个锁的钥匙。
那听起来小P你做的是在这个之前，你是在试图找这把锁，这个也是更少数的企业才会拥有的一个部门，是不是？
小P
嗯，可以这么说，因为这一个阶段的话风险还是比较大的，特别是当你发现一个可能没有人做过的靶点的时候，所有人都会问你，你对这个有信心吗？为什么其他人不做。
大卫翁
就已经有这么多科学家在卷了？为什么这把锁别人没有发现？那这个时候你要用什么样的一些依据去支撑这把锁确实是有效的一把锁呢？
小P
data，数据。就是需要自己去做实验，然后给出相应的数据来说服别人。
大卫翁
在你们公司，像你这样的早研科学家有多少人？
小P
我们部门现在大概 50 个人左右。其实在我们公司内部的话，只有我们部门可能在做这样的事情。因为其他的虽然也属于早研部门，但是他们可能更偏向于做已知靶点的药物发现，就是去找更好、更高效的钥匙。
大卫翁
但其实我之前在跟小 p 的交流中也发现，虽说他是一个锁的发现者，听起来是一个特别研究向的一个工作，但其实小 p 对于整个行业的发展，包括一些国外药企，以及现在的一些行业趋势一直抱有很浓厚的兴趣，自己也一直有很多的钻研，所以也促成了我们今天的交流，其实不会仅局限于刚才他说的这个找锁的过程。
所以我们就先进入到第一趴，我们抛去那些宏观因素——因为甚至从小 p 的嘴中也可以说出，因为美国在加息，所以我们这个行业不好类似这样的因素——我们就暂且不去聊这些，以及包括资本市场对于生物医药行业的估值从泡沫化，再到现在重重的落下来，就这个整个的周期我们也抛去不谈。
如果仅仅看生物医药行业本身，它肯定也有一些因素在这几年发生了一些变化，让这个行业陷入了一段时间的迷茫期也好，或者说寒冬也好，那站在行业内的人来看，到底发生了什么呢？
PART 1 过去两年生物医药行业究竟发生了什么？
1
小P
其实我觉得这几年的一个进程来看的话，有诸多因素的一个叠加，其实这里面有两个我觉得最大的关键性的因素，一个就是 PD-1 引领的免疫治疗，第二个就是新冠。这两个因素叠加在一起，其实给了整个医药行业非常大的泡沫。
当然如果这个泡沫，也就是投进来的资金，能够把这些革命性的治疗方式真正的能够推广到各种疾病上，并且发展成功，那其实这个也不叫泡沫了，但是这两者其实在后续的发展上没有得到特别好的成功。
首先是 PD-1，它引领的是一种免疫治疗的概念，它的药物形式非常简单，就是一个单克隆抗体。这个技术很早很早就有，但是它并不是直接结合在肿瘤细胞上把它杀死，而往往是结合在免疫细胞上，就是给免疫系统松刹车，然后让免疫系统杀死癌细胞。
那么在PD-1之后的话，大家去寻找各种类似的机制来做类似的药。比如说在 PD-1之前的，还有其他一些靶点，CTLA-4以及之后的Lag-3 以及TIGIT，这些都是和 PD-1在生物学机制上非常相似的分子。
但是这些在后面各种的临床实验里面其实远远没有 PD-1那么成功，遭受了大量的失败，这就导致了对于免疫治疗这一块的投资没有收回来。
大卫翁
也就是说，至少到现在为止没有找到一个跟 PD-1可以匹敌的。
小P
完全没有。嗯，像TIGIT就失败了好多好多个，而且各种临床实验的数据都不是很匹配。从二期到三期差异会很大，不同公司的也会很大，并且到最后都是以失败为主的，大家都对于这个靶点寄予了厚望，但是似乎还没有下一个PD-1出现。
第二个就是刚刚所说的新冠，它是一个偶发性的，它不会说每年来一个——当然全球变暖的情况下，以后说不定可能各种各样的病毒会越来越多，这也说不定哈。
那么新冠病毒主要带来的是 mRNA 技术的飞速发展。它很早也就有了，但是一直没有很好的被发展，而对于疫苗这样的一个药物需求而言，它是非常好的——我们叫Modality——就是一个药物形式。因为它的可编辑性非常强，新冠这三年给 mRNA 这个赛道注入了非常多的资金，但是新冠这个东西并没有那么的可持续，所以在新冠结束之后，这一块几乎是一落千丈。
当然，mRNA 现在也在寻找其他的疾病当中是否有治疗的比较好的效果，比如 K药——就是默沙东的PD-1的药物，正在联合肿瘤疫苗的三期临床实验，他们的肿瘤疫苗就是mRNA 疫苗。
这一块如果说能够得到一些临床验证的话，那可能是下一波mRNA 的热点。
这两者叠加，几乎就是2015到2020年——如果算上新冠就是2022 年，整个医药赛道可能被注入了非常大的资金。但是由于我们刚刚所说的，这两个非常大的领域都没有很好的持续发展下去，疯狂吸收进来的资金没有得到很好的回报之后，再叠加其他的外部因素，可能就导致了整个医药 21 年、 22 年以及今年三年都没有那么的景气。
大卫翁
那么从专业研究人员的角度出发，你觉得没有持续发展下去的原因究竟是什么？
因为这两个事情，人类真的往里面注入了大量的资金，包括资本市场对他们寄予厚望。那么，是因为这两个事情真的就是一个偶发性的运气，比如说 PD-1 ，它就是人类的运气，所以发现了它，而这种事情其实不可持续？还是因为时间还不够长，大家还在孜孜不倦地去试图在上面挖掘出新的东西来，还需要一些时间？
小P
你这个问题问的我觉得很有意思，因为其实我第一反应是——他们做的越多肯定是错的越多。
怎么说？因为进来这么多钱之后，大家肯定是想最大可能地挖掘这种疗法的一个潜力。
医药行业有一句话，就是没有错的药物，只有没有找对的病人。
大卫翁
怎么说？
小P
我们还是以 PD-1为例，其实能够最大程度从PD-1获益的病人，他们有一个共同的特征，就是他们肿瘤内的免疫细胞浸润的比较多，或者说它的 PD-1表达比较高。当然这里面临床上用的Biomarker——就是生物标志物——是 PD-L1。这部分患者因为可能免疫系统被踩的刹车主要就是PD-1，所以它对于这部分病人就是非常有效的。
在后续的免疫治疗临床开发当中，整个领域，包括 K药、O药为代表，做了非常多的临床实验，并且覆盖了非常多的癌症以及一线、二线等等治疗。这里面如果说并没有很好的找到合适你这个药物的患者，那就很有可能临床上是失败的。
所以在这种情况下，我们投入了那么多，但是我们对于人体的生物学机制研究的并没有特别深入的情况下的话，这种失败是必然的。
大卫翁
我是外行人，但是听你刚才这个描述给我的感觉就是，我们找到了一把锁，然后我们在四处找适合我这个药的病人，是这个样子吗？为什么 PD-1没有进一步的发展，是因为除了我们目前找到的，比如说肺癌中间的一部分病人对这个东西非常有效之外，其他的病人对这个东西都无效，所以这个药没有办法发展下去。
其实我一直以为药物的治疗是首先我们有了这些病人，我为了这个病人去找相应的药……
小P
这两者其实是没有特别严格的相互顺序。
因为你在开发药物的时候其实是针对——比如说肺癌——那是针对所有的肺癌病人来开发的。但是在后续临床实验的时候进行了一个观察，发现其中有一部分病人的获益是非常显著的，那它其实就是你的一个目标人群。
对于我们刚刚所提的 PD-1而言的话，那 PD-L1高表达的患者可能就是最好的目标患者，而对于低表达或者不表达患者，目前临床上可能是要联合化疗的才能够达到一个比较好的获益。
当然我刚刚想讲的其实是另外一个意思。因为 PD-1这个靶点确实是非常具有革命性的，在这个靶点上进行免疫治疗的开发，也是整个医药界比较成功的运气所在。但是到了后面，其他发现的靶点在进行类似的临床实验的时候，都没有取得很好的效果。
这里面我觉得有一部分运气原因，也有一部分就是我刚刚所提及的，做的越多，错的也会越多。当然你从成功比例上而言——这里面我没有进行统计——可能不一定比之前要低，但是因为整个临床实验的基数被大大提升了，所以你看到了非常多的失败。
现在后面的这些靶点的话，在其他适应症上多多少少还会有一些阳性结果，这个过程的话就是一个大浪淘沙的过程，你的药物最终要找到你正确的疾病，正确的患者。
大卫翁
换句话说，就是不管是行业还是资本市场，原本以为有了 PD-1这样一个革命性的疗法之后，可能前面是一片光明，大家会快速的可以复制，然后快速的发现更多的靶点也好，治疗方式也好，结果发现，唉，不是，这条路还是这么窄。这只是短暂的一个开阔地，紧接着又迅速进入到一个非常窄的路继续往前走，所以它就导致了那么多的资金并没有得到相对应的结果，对吧？
我本来指望投入 100 亿资金能够得到 100 个结果，但其实只得到了一个，或者 10 个，也不能说它完全没有进展，但是进展要大大低于行业的预期。
那 mRNA也是类似的情况吗？就是在新冠病毒上有了非常明显的预防作用之外，在其他的领域还没有类似这样的效果？
2
小P
mRNA还是不太一样的。 mRNA因为发展时间特别短，在新冠时期它主要也做的是新冠疫苗，只有BioNTech 在做肿瘤疫苗。
肿瘤疫苗其实和传染病又不太一样了。传染病，比如新冠病毒，它虽然有突变，但它整体的序列是已知的，并且你突变的这些方式也是已知的，是比较容易进行改造的。但是对于肿瘤而言，其实每个人的突变几乎都是不一样的。
大卫翁
所以肿瘤疫苗就更难做了。
小P
对，如果是一样的话，那往往它是一个非常强力的疾病驱动因素，就是你这个疾病几乎可以认定完全是由这个基因引起的，比如说肺癌里的EGFR。所以对于这种突变而言，我们主要是用小分子抑制剂来去治疗，我们不需要去做这样的一个疫苗，比较复杂的去杀死这些细胞，小分子它有各方面的优势。
所以mRNA疫苗在肿瘤上的发展也受到病人个体研究的一个限制。
如果想要做肿瘤疫苗，也就是利用mRNA来制备个性化的疫苗的话，我们需要对于每个病人进行单独的基因测序，来发现你这个病人里到底有什么样的基因突变，然后还要经过各种各样的生物信息学算法，来预测哪些突变是可以被你自己的免疫细胞所识别的，然后再去制备，所以整个周期会比较长，而且成本也会比较高，并且目前的算法的准确率并没有那么高，所以这一块的临床研究进展还是比较慢的。
现在进展最快的还是在黑色素瘤，其实主要在西方人种里发病率比较高的一类癌种，并且它是在手术切除之后将整个肿瘤组织进行测序。
而对于晚期病人而言的话，不太可能进行完全的肿瘤组织切除，往往只能进行活检。而活检的病灶测序的话，是否能够代表整体肿瘤组织的基因突变情况，可能还是有待商榷的。所以对于mRNA在肿瘤上的一个应用而言的话，目前的挑战还是比较大。
大卫翁
今天在来跟小P录节目之前，我试图做了一些功课，因为毕竟是圈外人，我去找了一些资料，比如过去这些年医药到底有哪一些重大的突破。
因为听小P刚刚的描述我也感觉到了，就是突破确实是有的，但是突破之后的可持续性，目前从 PD-1 跟 mRNA来看是低于预期的。
除了这两个之外，我看到的突破还包括了CAR-T——其实 CAR-T也是有一段时间资本市场特别关注的一个主题，再比如说基因编辑。这些在大家看来，可能都是过去这些年生物医药领域出现的一些非常重磅的事件，对于这些，不知道小P有什么见解。
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小P
其实我自己关注的最多的话还是CAR-T吧。因为这是一个非常有意思的治疗方法，就是将免疫细胞拿到体外来进行改造，改造完之后，它就有了一个非常强大的抗肿瘤的能力。
这一块其实在白血病还有淋巴瘤领域获得非常巨大的成功，可以说过去十年来肿瘤领域的临床实验 CR 和 PR 率得到了大大提升。
什么叫 CR 和PR？ CR 就是完全响应， PR 的话就是部分响应，这是肿瘤临床实验里面最关键的两个指标。完全响应就是在临床上已经完全观察不到任何肿瘤了，而 PR 的话就是肿瘤有非常显著的缩小。
过去十年整个肿瘤治疗领域 CR和PR率的大大提升，主要的原因就是因为CAR-T的应用。它在淋巴瘤和白血病上的应用将之前可能只有百分之三十左右的一个 CR和PR率能够提高到百分之七八十，并且有相当一部分患者能够实现长期的生存。
世界上第一例的接受CAR-T治疗的Emily，现在应该已经治疗后 12 周年了，完全没有复发，所以这是一个非常了不起的疗法。
当然它现在在各种癌症里面都在进行了临床实验，白血病和淋巴瘤可能会比较容易取得成功一点。
当然这一块也是非常非常的卷，据说国内有一段时间CAR-T的项目都很难招到临床实验的病人。
实体瘤里面的话可能挑战会更大，不管是肺癌、乳腺癌还是消化道癌症这种，现在进展比较快的可能是胃癌这一块，因为它有一个非常好的一个靶点，就是我们刚刚所说的一个锁，这块可能会是未来最先获批的在实体瘤上获批的CAR-T的治疗方法。
当然现在的话，CAR-T最大的局限，对于我们而言就是它价格太昂贵了。因为它是需要每个人制备的，现在公司的每一个药物的制造成本就是非常非常高的，几乎都是在赔本赚吆喝。但是哪怕这个样子，几乎在国内都需要百万人民币以上的费用，国外的话应该都是在 30- 40 万美元左右的价格。当然未来，这一块的话肯定是有所下降的，随着各种技术的更新和迭代，但可能还需要一段时间。
大卫翁
这种技术，它的成本下降主要依赖于什么？
小P
CAR-T的成本下降可能要考虑多方面，因为现在几个主要的成本，第一个就是个性化制备——每个病人需要从自己的血液当中提取免疫细胞，体外改造之后再回溯，这个过程无法批量制造，我们知道这样的话，其实成本还是非常高的。
但如果我们能够找到一种方式制备通用型的CAR-T，它不需要经过每个人身上获得免疫细胞再去制备。
当然这块目前还没有得到特别大的突破，因为通用型CAR-T目前在临床实验发现它的持久性不是很好，也就是说它的疗效维持时间是比较短的。
大卫翁
插一句，就是我甚至觉得CAR-T这种方式是不是就是因为单体制备所以才具有这样的疗效？所以本身通用型CAR-T就是一个伪命体？有这个可能性吗？
小P
从我理解而言其实不是。因为CAR-T的疗效主要是来源于T细胞本身非常强大的杀伤能力。
因为肿瘤细胞在体内，像白血病和淋巴瘤，它其实要经过非常多的其他药物治疗，而且往往是经过大量的化疗治疗。化疗的话它其实就是各种化疗药物，这些药物大部分都是细胞毒性分子，而肿瘤细胞在经过大量的这种毒药经历之后，还没有死的会非常非常的强大，所以到后面，几乎再毒的药可能对它都没有办法了。但是T细胞完全不 care 你对于这些毒药的抗性，我就是直接可以把你给杀死。
大卫翁
对，这个我看过日本的那个动画，工作细胞，里面对于T细胞就是这样的描述，哈哈，特工队是吧？
小P
对！所以为什么通用型的CAR-T目前治疗效果没有那么好呢？其实这里面是存在着排异的问题的。
通用 CAR-T它其实有一个双向的排异，因为通用CAR-T的话一般都是用健康人的T细胞，但是它跟患者的身体其实并没有特别好的兼容，一方面就是外来的T细胞进入到患者体内之后，它会把患者自身正常的细胞也当成一个异物去排斥，就是一个移植物抗宿主疾病，那这就会导致宿主可能发生很多的器官衰竭的危险。
另外一方面，患者自身的免疫系统也会把输入进来的这种CAR-T的细胞当成是外来物，它也会把这部分细胞给杀死，那么这部分CAR-T没有了，其实治疗效果可能也会大打折扣。
所以通用性CAR-T目前在临床上的初始响应率是不错的，就是一开始治疗效果是很好的，但是它往往在六个月左右就复发了，所以这是它目前的一个大的问题。
第二个就是目前的生产制造成本当中，因为它需要一个病毒对于T细胞进行改造，这个病毒成本目前还是非常高的。当然未来如果说它的需求非常大的话，成本肯定也会相应的下降，那么下降之后的话CAR-T的整体制造成本也会下降。
所以这两点如果解决的话，CAR-T未来的治疗费用还是比较值得期待的。因为他只需要打一次就行，不像其他药物——当然这一次性的费用可能还是会比较昂贵的。
大卫翁
那所以听起来CAR-T跟 PD-1包括 mRNA并不太一样，它现在发展本身还是比较顺利的。
小P
也没有……特别是最近两周（指12月中旬的两周），FDA 对于所有的CAR-T疗法都发布了一个警告，就是他们可能会有制瘤风险，这里面一个可能的来源就是因为CAR-T在制备过程当中需要用到病毒，而病毒的随机插入可能会导致一些癌细胞的产生。当然所有的公司都回应了，并没有说有显著的风险提高。
并且其实这部分患者，也就是白血病或者淋巴瘤患者，往往也会有这种继发性的其他癌症的发生，这里面主要是T 细胞淋巴瘤或者T细胞白血病的发生，所以这块的话可能还需要更多的证据来支持，当然这一块风险还是不容小觑的。
还有CAR-T的 CMC ，就是它的生产制备，最近也被 FDA 进行了警告，主要是诺华的，他在CAR-T的很多批次的产品里都发现了一些木材、塑料等污染物的风险。但这一块的话可能不是CAR-T本身的原因，可能更多的是这个生产工厂的原因。
大卫翁
明白，所以我们简单总结一下第一部分。
这两年生物医药行业发生的寒冬，其实除了资本市场的情绪问题，包括本身经济周期等等的原因之外，其实底层在行业内部也出现了一些困难，就是之前大家寄予厚望的一些技术也好，疗法也好，突破也好，并没有一路坦荡，或者说达到甚至是行业内部人的预期，遇到了非常多的困难，所以其实这个寒冬，自然而然也是由行业本身发展规律来决定的。
那我们第二part就是，在小P你看来，接下来一个是什么样子的情况？可能刚才说的几个困难能有所突破？更重要的是有没有一些新的趋势正在萌发，或者说甚至进入到下一个周期？领头羊可能就不是刚才我们在说的这些技术了，有没有这种可能性？
PART 2 展望未来，行业有哪些新的趋势值得关注？
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小P
有啊，最近一年其实如果关注医药行业的朋友们就会发现， 2023 年整个中国乃至世界，BD项目，也就是商业合作项目非常多，中国内部的license out是非常非常多的。
这里面一个大头，其实就是 ADC 。
这个概念的话很早就出现了，可能在 100 年前就有了，它的概念就是将那些非常有毒性的化疗药物，或者说其他可能现在临床上都没有办法，因为毒性非常高的药物去结合在特定的抗体上，利用抗体的靶向性来特异性的递送到肿瘤上，然后杀死肿瘤细胞。
当然这一个概念虽然很早被提出，但其实它的研发以及制造上的困难还是比较大的。所以在之前很多年虽然也有 ADC的药物上市，但是都没有那么的惊艳。直到 DS-8201 就是Enhertu，第一三共和AZ（研发），它的药物疗效是非常惊艳的，因为它和传统的老一代的ADC相比，疗效可以说是天壤之别。
关注数据的朋友可以看到，他们的这两款药物在头对头的临床实验里面，生存曲线是分了非常非常开的，应该说绝无仅有，惊艳至极。所以在 8201 之后，全世界立马引起了一大波 ADC 的浪潮。
但 ADC 本身它的三个部分当中，第一个是靶点，就是如何结合到肿瘤细胞上。第二个是一个Linker，就是把抗体和毒药连在一起的一个分子，第三个就是毒药。
这里面其实靶点这部分并没有那么的陌生，因为我们现在非常成功的 ADC 都是在之前比较已知的靶点上，它更多的考验对于 ADC 整个结构的设计以及工程化的优化上。其实这里面需要付出大量的工程上的努力，这块反而是中国的优势，因为我们有非常低廉的成本。
大卫翁
哈哈哈，你说工程师红利吗？
小P
这是一方面，第二我们在做工程上能力是很强的，我们的 CRO 公司也是非常强大的。
所以中国在 ADC 目前这一块的话就展露出了非常多快速并且很优秀的药物，2023年有非常多的 license out 的交易出现，国外的包括默沙东还有其他的药企就买了非常多的中国的 ADC还有 BioTech，他们也是想引领这一波的浪潮。
ADC 目前的大趋势的话，其实就是把化疗替代掉。因为化疗我们知道它是全身性的给药，它的副作用是非常非常大的。它在杀死肿瘤细胞的同时，就是正常细胞也会暴露在化疗药物下。但 ADC 它是能够特异性地将这些毒药只给肿瘤细胞，而对健康细胞的影响最小化。所以下一波浪潮可能就是 ADC 联合 PD-1来替代目前的化疗联合 PD-1。
这里面有一个最近非常惊艳的临床实验结果发布，就是 k 药和一个尿路上皮癌的一款ADC，它在临床实验里面和目前的标准治疗相比的话，它的 PFS 和 OS 都翻倍了。
PFS 就是你在用药之后疾病稳定控制的时间，你可以简单的理解为药物的有效持续时间，那么 OS 就是你在使用这款药物之后总共可以生存的时间—— OS 的话是目前临床实验的金标准。在那个临床实验里面，就是 ADC 加 PD-1的这样的一个概念的话，得到了非常好的认可。
大卫翁
那在这个领域，现在在国内有哪些药企跑在最前头呢？
小P
其实现在所有人都扑在这个上面。当然进度上的话，自己有 PD-1的几家大药企肯定都是会比较快的。因为PD-1现在目前市场是非常饱和甚至在下降的，当然下降的原因可能跟最近半年要反腐有关系……。
大卫翁
所以ADC其实是不太要求很强的研发能力吗？它更多是一个工程问题？
小P
工程能力也是研发的一部分。前面的靶点发现其实就不需要这么多的工程化能力，它是一个发现的过程，但是一旦有了这个目标之后，其实考验的就是工程化能力。不管你是小分子抗体，单抗、双抗还是ADC。
当然 ADC 对于工程化能力是要求最高的。因为这是三部分的选择，目前对于任何一部分可能都没有一个特别高度的共识，就比如说这个毒素的强和弱，到底要多强，到底要多弱，并不是越强越好，因为往往强了它可能毒性也会上升，弱了可能也不一定会好。当然这些都没有共识。以及 Linker 的选择。所以这一块的话就需要不断的尝试，是目前没有特别好的规律的药物形式。
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大卫翁
其实在医药投资这个领域，在过去几年出现过几波摇摆，就是我到底应该投一个相对比较成熟的团队，或者说一个大企业，还是投一个比如说科学家，或者是一个小的精英团队创业做的组织。
未来生物医药的这些突破，是更容易由一些小的团队做出来？还是大公司其实未来会具有更多的潜力？
当然因为现在我们经常会说R&D，然后R的这个比重在大企业里边越来越少，大家都会用 license in，然后用购买的方式去获取一些前沿的东西，然后大公司利用它D的能力去把这个药品做出来，甚至是通过商业化的能力去把它卖出去。
那讲到ADC，我就正好想问一下，小 p 你是怎么看这个问题的？药物研发未来的形式到底是以小公司为主，还是？
小P
其实全世界的趋势都是小公司做research，大公司买过来做development，就是R&D的一个分工嘛。
大卫翁
但是为什么小公司做 research 会更好，背后的逻辑是什么？
小P
可能是并不是小公司具有多么好的优势，反而可能是大公司想要干好一个高风险的事情的阻力可能是比较大的。
当我们发现一个我们觉得挺有意思，很有前景的靶点的时候，想要去 propose 这样的一个项目，在公司内部其实是需要有非常多的考量的。并且越大的公司可能他考虑越多的就是风险的控制。
所以在大公司内部的话，对于这种高风险的项目的推动往往可能是比较困难，很多 idea 可能都被淹没在其中了。
但对于小公司而言，一个初创的小公司，他去干这样一件事，他一定是非常具有深入的了解的，他可能是这个领域最专业的人员。
大卫翁
他一个公司可能就专注在这一件事儿上，所以他可以把他干成。
小P
对。并且这个公司核心人员对于这个东西是非常熟知和了解的，而大公司的领导们他们需要看非常非常多的项目，其实在他们眼里能够获得的信息都是比较 positive 的，往往很难找到一个比较好的区分点——我觉得这个更好，我觉得那个更好，可能都会比较好，不太有一个特别让人 surprised 的东西。
大卫翁
听起来就跟科技互联网行业的早期有一点像。
那些真正让人眼前一亮的创意或者是发明，都是由一些小的团队，甚至是在大公司之外的团队来发现，但是大公司可以快速跟上。
但是在医药领域形成了一套非常有趣的商业规则，因为它有专利的这个事情，对吧？那么对于大公司来说，我不能通过复制粘贴把这些创意或者这些能力拿过来，那我是通过把你买下来用 license out， license in 的方式。
比如说 100 个小公司只会成功一个，对吧？但是如果他成功了，他就可以有一大笔的来自大公司的钱，支持他把这个 idea 实现到最终的 design 以及商业化里面。我是可以这么理解，对吗？
小P
对，但其实一般能够进行交易的几乎都要到临床阶段。如果很早期的，那大公司完全可以自己做。
大卫翁
所以也不能是特别小的企业。换句话说，他至少要能够支撑这个 idea 进入到临床阶段。
小P
对，仅仅是发现一个靶点的话，那其实没啥意思，类似于做了一个研究而已，研究可能更多的是研究所还有高校的任务了。
大卫翁
明白，那聊回到我们刚才说的这个趋势，除了 ADC 之外，还有什么有意思的？或者是你觉得让你很激动的趋势吗？
6
小P
其实现在各种各样的技术平台也都在发展，并且这些技术平台的话，目前有一些也取得了很多惊艳的成果，可以稍微聊几个。
一个是双抗，叫双特异性抗体，那其实它本质上也是一个单抗，因为我们平时所说的单抗的话，它其实是一个单克隆抗体，意思就是所有的抗体都是长得一模一样的。那双抗的话，它其实也都是长得一模一样的，但是它和单抗的区别就是它可以识别两个不一样的位点，就是相当于它可以打开两把锁。
双抗的一个优势就是可以避免更多的副作用以及更好的疗效。这里面有一个非常非常让人羡慕的一个临床实验，就是一个用于肺癌 EGFR的治疗。那么 EGFR我们刚刚也提到了一些，它其实现在的主要治疗方式还是小分子，因为它有特定的基因突变，可以利用这些已知的突变来设计相对应的小分子抑制 EGFR的活性，从而抑制肿瘤。
但是这些小分子目前临床的一个主要的瓶颈就在于几乎都会耐药，当然时间有长有短，现在比较长的也能够达到两年以上。对于这些已经耐药的患者的话，其实到后面很难有一个比较好的治疗方式。
所以现在这样的一个新的药物形式出来之后，有一家公司就是用了 EGFR和 c-MET，就是另外一个靶点，这样的一个靶点也会在肺癌的肿瘤细胞上表达，那么这两个靶点同时在一个抗体上，就可以避免这个抗体结合到正常细胞上，尽可能的减少肿瘤外的毒性。
这个药的话，就是通过了I/II期的临床实验就获批上市了，这是非常非常快，凸显了双抗未来在肿瘤或者其他疾病治疗领域的一个发展前景。
当然双抗和 ADC 也比较类似，对于两个靶点的选择，以及对于他们各自性质的一个改造，现在也没有比较一致的认知，处于比较早期的药物形式吧。当然现在也有在做双抗+ ADC 的，就是一个双特异性抗体……
大卫翁
各种叠buff，是吗？
小P
是的，双特异性抗体上再加一个毒药，当然这个可能就是迈向更高的疗效了。因为现在肿瘤临床实验，或者说肿瘤治疗哪怕已经经过了这么多比较好的药物的发展的话，目前的疗效我觉得还是存在着巨大的未满足的需求的。
大卫翁
嗯，攻克肿瘤这个高峰，应该是所有医药行业从业人员的心愿，还要花很长时间去做的事情。
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小P
还有一类也比较有意思。
有一种药物形式叫做PROTAC，它是很好的能够利用于以往难以成药靶点的一些药物的开发的。它的基本机制就是其实我们细胞内都会有一个类似于垃圾处理厂的结构，它需要有一些酶去帮助降解细胞内的这些垃圾。然后PROTAC这个药物形式把细胞内那些导致癌症发生的蛋白给拉到这些垃圾清理厂里面去降解掉，所以这样一个形式的话，它对于导致癌症发生的蛋白的结构的了解不需要那么的强。
因为如果你要做这个蛋白的一个小分子抑制剂的话，你需要非常理解它的这些蛋白质活性在哪里发生的，你这个小分子要结合在哪里才能抑制它的活性？
一个比较典型的例子就是KRAS，当然现在也有小分子抑制剂出现，但是效果的话可能还没有那么的好、对于这样的一类靶点而言的话，PROTAC这样一个药物形式就可以很好的利用细胞内本身存在的机制，把这些导致癌症发生蛋白给降解掉，然后达到一个比较好的治疗效果。当然这一块也是刚刚发展起来，还没有一个比较成功的药物上市，我们也可以期待一下。
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除了这些技术平台之外，我觉得现在医药行业的一个重心可能也不仅仅在肿瘤领域了，因为这一块领域虽然有新的技术平台出现，但它的发展轨迹还是比较清晰的，未来虽然也可能会经历有很多的失败，但是经过目前的一些比较早的一两个药物的临床的验证，大家对此还是非常有信心的。
但是目前有更广阔的领域在等着我们——当然有一个现在也已经成为了下一个 PD-1了，就是这个减肥药 GLP-1，就是马斯克代言的那个减肥药，司美格鲁肽。这一块的话，目前好像国内已经有超过 300 个项目在做了，疯狂程度不亚于 PD -1，所以这一块的暴雷在一两年后大概率也是会发生的。
大卫翁
中国药企就跟其他行业一样，总是能把一个事情卷到极致。
小P
对，但是现在礼来和诺德已经把这一块护城河挖得非常高了，他们的一代、二代双靶点、三靶点都已经在临床实验了，并且效果也都非常好。
而且这些药物本身可能也存在着自身的局限性，所以代谢这一块的话，可能也处于一个相对成熟的阶段。后面的话，这些需求还有哪些未满足的，可能还需要时间来验证。
其实之后还有很多其他大的领域，比如说神经领域这一块，全世界都砸了非常非常多的钱，比如说阿兹海默症，可能全世界药企花了已经超过 10 万亿美元了，但是没有一款真正在临床上非常成功的药物得到成功的研发，虽然有上市的药物，其实它的疗效也是比较有限。
这一块的挑战是非常大的，但是它的实际价值也是无法言表的，因为未来阿兹海默症以及其他神经系统疾病肯定会对于无数的个体和家庭都会带来非常大的痛苦，所以这一块的需求我觉得也是值得关注的，当然它的挑战和难度也是非常大的。
我觉得这一块有可能是下一个超级药企，或者说新兴药企冉冉升起的一个机遇。
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大卫翁
听了小 p 讲这几个趋势，我更加坚信生物医药行业这个领域的投资，对于普通投资者来说可能未来会越来越难，因为这些前沿技术的趋势、疗法的发现都越来越专业了，只有在这个行业里面的人，才能对这些事情有正确的认知。
那如果拉回到我们这期节目面对的听众，包括是大家平时会问的一些问题，就大家以后要选医药行业的基金的话，也要特别注意基金经理的背景，当然，有的基金公司它会有一个团队了，它会有医药研究员，是做医药研发出身的……
小P
你觉得我能去吗？
大卫翁
据我了解，现在其实有非常多的药学博士或者医学博士，在这种药物研发公司做了几年之后，去到卖方也好，买方也好，去做这样的投资。
但是我个人认为，出于对人类有更大贡献这样的目标的话，其实还是在一个顶级，特别是小 p 已经在一个顶级的药企了，可能可以发挥更大的作用……
PART 3 什么样的药企才是最值得去工作，以及最值得投资的？
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所以这就说到我们想聊的最后一part。
第一个是你们当时在毕业前去选择雇主的时候是一个什么样的标准？当然这更多的是一个职场人的标准。第二就是你在里面工作了一段时间之后，从研发角度来说，比较好的药企它一般要具有哪些标准？
这里也说一下我的一个感受，因为我其实已经是几年前了，看了那个《10 亿美元分子》那本书。
首先我推荐给大家，如果对生物医药行业感兴趣，一定要去看一看，那是一本非常经典的书。因为它很好看，他的故事讲得很好，他主要讲的就是一个具体的公司，福泰这个公司是怎么一步步发展起来的，但同时对于我们这些局外人来说，又能了解到生物科技这个领域它是一个什么样的进程。
给我感触最深的就是，它真的是一个非常漫长的过程。从一个药物的立项到上市，10 年算是非常快的了， 12 年到 15 年是一个正常的周期。
换句话说就是我们现在看到，比如说我们刚才聊的PD-1，它可能前几年非常的火，但真正在做它的前期研发已经是 2010 年甚至更早的时间在做的了，只是到这个时候它开花结果了。
那刚才小 p 在聊的一些趋势，可能是走到了中间，因为它已经出现了一些很惊艳的临床结果了，那也是经过了很长时间的。小p的工作其实是非常前期的事情了。
所以这个其实远远超于很多的行业，咱就不说科技互联网了，那都是一个非常快的事情，甚至是一些传统的制造业也好，或者是其他行业来也好，它的行业周期是没有这么长的，
那么对于资本的周期，再到投资人心目中一个公司的成长周期来说，其实生物医药行业都是一个非常特殊的存在，可能也是因为这个，所以诞生了现在我们刚刚在聊的一些商业模式，所谓的license in， license out。
对于大公司来说，它在股东的压力，在董事会的压力下比较短平快的选择，就是我去买一些相对比较成熟的东西回来，然后自己再把它进一步的商业化。
那回到刚才我说的这个问题，就是小p你怎么看现在的这些药企？或者你有没有心目中觉得特别伟大的全球范围内的药企？
小P
其实我心目中，我在毕业前，当然现在也是，最伟大的药企就是基因泰克。他是在分子生物学飞速发展之后出来的一个非常伟大的公司，做了非常非常多的研究工作，比大部分的研究机构可能做的都要好，并且也引领了非常多的治疗的浪潮。
但是他在被罗氏收购之后的话，似乎没有原来那么有创新活力。当然我这个评论可能不一定准确，可能也是受限于技术发展。
回到刚刚的那个问题，就是对于我心目中伟大的医药公司应该是什么样的？我们之前在内部也会有一些交流。其实我们觉得，就我现在的公司给予我们部门最大的一个财富的话，可能就是给了我们相当多的自由。
如果像做短平快项目那样，它的目标是非常清晰的，任务也是非常清晰的，但是对于我们这样一个非常上游的部门而言，它是没有一个特定的方向，我们只有在有充足的自由的情况下，才有可能最大化的发挥自己的主观能动性，来去发现、去探索那些未知的东西，来获得引领的能力和资格。否则只能follow，还是会慢人一步的。
所以如果想要成为一家伟大公司，这一点是必不可少的，它是一个必要条件。
大卫翁
我听小p讲的时候就在想，因为就跟 10 亿美元分子那本书里的一些描述结合起来了——其实对这家药企的要求，就是它有非常强的融资能力。
小p说到的他所在的这家公司给员工提供这么大的自由度，是因为在上一个——可以说是泡沫阶段，或者说是资本市场关注度高的阶段——他的公司融到了足够多的钱，能够熬过这样一个寒冬，对吧？
因为在那本书里面就聊到，福泰 CEO 特别羡慕另外一个巨头再生元，就是因为它在泡沫期融了大笔的钱，所以它可以不断地尝试，对吧？可以容忍甚至是有一些失败，然后最后找到了单抗这一条路，然后获得了成功。
可能生物医药企业真的比其他行业在融资能力上的要求还要高出一个头。结合我们刚才说的，因为一个药物的整个研发到上市的时间非常的长，所以它首先要支持这个公司活下去，才能看到成功的那一天，而且在活下去的过程中，又要能够支持他的这些像小 p 这样的早研科学家继续做其他的尝试，或者说更广泛的一些探索，才能保证你的PIPELINE——就医药行业经常会说一个 pipeline 的概念，就是要保持有一个序列，能够这个成功完，这个到期了，然后下一个再成功。这个其实要求真的非常非常的高。
所以其实当时我还在投一些单一的药企的时候，除了看它的 pipeline 或者是它的药物研发能力之外，其实我们会最关注的是它能不能融到钱，它在融资方面的能力强不强。
我觉得今天跟小 p 的交流，虽然它中间有非常多的术语，如果对于不太了解这个行业的人，包括像我这样的圈外人，哪怕通过投资有过一些了解，依然会听得云里雾里。
但这个都不重要。我觉得更重要的是让大家知道，第一点就是这两年生物医药行业发生的寒冬，是有行业本身遇到的一些瓶颈的问题，只不过它被之前的一轮资本市场的泡沫正好叠加，会显得更加的严重。
第二就是我们还是未来可期的。因为有看到很多新的趋势在发展，特别是我认为进入到这个阶段，某种程度上大量的资金涌入，包括技术本身的突破之后，哪怕在一个单点上面出现了阻碍，但是就像小p刚刚说的，你比如说 PD-1出现了阻碍，但在 ADC就出现了很大的突破——有很多不同的领域在发生不同的事情。
但是对于投资单一企业来说，这个风险就比较大了。因为它可能把身家性命都押注在某一个方向，那一旦这个方向发生了一些问题的话，可能是很难能够转投的。
这个对于我们这些普通投资者的一个启示就是，还是要买一篮子股票，不管你是买指数也好，还是买什么样的组合也好，或者是你有非常信任的医药行业的基金经理也可以，但是一定要买一个一篮子。
比如说恒生医药ETF（159892），作为目前市场上投资于港股创新药板块最大的ETF指数基金，就非常完整的覆盖了中国目前最优秀的创新药企业群体。
但如果你要买单一股票，或者你真的非常看好某一个企业，那么除了关注他的药物研发之外，他的融资能力也非常重要，就是能够支撑他在很长一段时间内活下来，然后给予像小 p 这样的早研科学家足够的自由度，让他去任意的发挥，为公司找到下一个爆点。
这样的游刃有余的能力恰恰来自于它的融资能力，这个是跟很多其他行业不一样的。
OK，那今天也特别感谢小p的时间，我们下次如果有机会的，还希望向你请教更多关于生物医药行业的一些趋势的问题。
小P
那谢谢大卫老师。
大卫翁
这期就到这里，我们下期再见。
宏观：
随笔：
播客：
vol.58.全球宏观和资本市场2024展望：我们看到的，和我们期待的
vol.52 我们的“租房焦虑”如何解？
vol.51 遭遇业绩滑铁卢后，基金经理最近都在想些什么？
vol.49 补上普通人资产配置的重要一环
vol.47-48.停下来的自动步道，回不去的超低利率
vol.43. “国家要救的是房地产，不是房价”
