导语
预防心血管疾病发生和死亡一直是T2DM管理的核心关注点。糖尿病治疗的远期目标是通过良好的代谢控制达到预防慢性并发症、提高患者生活质量和延长寿命的目的。随着包括降糖、降压、降脂等糖尿病标准治疗措施在糖尿病管理中的落实，糖尿病合并CVD患者的病死率已有明显下降趋势，但仍有很大的剩余风险和进一步改善的空间。CVOTs直指糖尿病治疗的最终目标，改变糖尿病治疗格局，部分降糖药物，如GLP-1 RA，具有独立于降糖的心血管获益已成为事实。
探索——GLP-1的发现和
多靶点作用的研究历程
1983年，美国Bell教授团队在《Nature》1杂志上发表论文，通过克隆和分析人类胰高血糖素基因，发现两段与胰高糖素基因极为相似的基因序列，即胰高糖素原基因，其产物是胰高糖素原，被剪切后可产生两个与胰高糖素相似的胰高糖素样肽（GLP），即GLP-1和GLP-2。
既往理论认为GLP-1主要是肠道的L细胞受食物刺激后分泌的一种多肽类激素，少量在中枢神经元分泌，胰高血糖素原被激素原转化酶1/3（PC1/3）剪切加工，主要产物包括GLP-1、GLP-2、胃泌酸调节素等。胰岛α细胞中的胰高血糖素原在胰腺中被激素原转化酶（PC2）剪切加工，其主要产物是胰高血糖素等。然而近期研究2证据显示 α细胞内有一些PC 1/3 活性，而神经元和肠道L细胞也有PC2，因此认为GLP-1的合成分泌部位不只在肠道，胰腺也可能是其合成分泌的部位。另外，有研究3发现GLP-1分泌的部位也在大脑，由胰高血糖素原（PPG）神经元产生、储存并释放。GLP-1有GLP-1(7-36)a（占80%）和GLP-1(7-37)（占20%）两种活性形式，具有促胰岛素分泌活性，可被二肽基肽酶-4(DPP-4)和NEP切割成多个代谢片段4（图1）。
图1. GLP-1可被DDP-4和NEP切割成多个代谢片段
GLP-1及其代谢片段可通过依赖GLP-1受体、依赖非GLP-1受体和不依赖受体的三种途径（图2），发挥刺激胰岛素分泌、降低血糖、抗氧化、抗凋亡、改善能量代谢和心血管保护等多重作用，直接或间接降低心血管危险因素4-5（图3）。
图2. GLP-1作用途径
图3. GLP-1通过多种途径直接和间接保护心血管
解密——GLP-1发挥心血管
保护作用的GLP-1受体途径
GLP-1受体是G蛋白受体家族B簇亚类多效性偶联受体，GLP-1R与GLP-1结合活化后可调控多种信号通路，参与介导多种生理过程6-8（图4）。
图4. GLP-1R与GLP-1结合活化后参与介导的多种生理过程
已有基础研究9-11发现GLP-1受体在心房肌、冠状动脉内皮细胞和颈动脉体中表达，血管平滑肌中尚不明确。GLP-1通过结合并激活GLP-1受体，发挥抗动脉粥样硬化、舒张血管和抑制交感活性、降压、抑制心脏肥大等心血管保护作用12,13。
GLP-1可直接增加细胞内cAMP水平，激活PKA，与在胰腺β细胞的作用一致。也可不依赖经典胰岛素刺激通路，通过心肌细胞GLP-1R下游的PI3K/Akt等信号通路，抑制细胞凋亡，增加葡萄糖摄取，发挥心脏保护作用。缺血再灌注过程中可通过P38/MAPK途径增加心肌葡萄糖摄取（图5）14。
图5. GLP-1依赖心肌细胞GLP-1受体
发挥作用的细胞内信号转导通路
此外GLP-1受体在人循环T/B淋巴细胞、巨噬细胞、iNKT细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、造血干细胞均有表达。不同GLP-1 RA可能通过降低炎症因子如TNF-α、TLR-2、IL-6、IL-1β、hsCRP等发挥抗炎作用15。
发掘——GLP-1发挥心血管
保护作用的非GLP-1受体途径
随着临床证据的持续累积，人们日益认识到，GLP-1的受体途径不能完全解释其心血管保护作用，如最容易发生心肌梗死的左心室心肌细胞上并未检测到GLP-1受体，冠脉内皮细胞及平滑肌细胞上的GLP-1受体表达的证据不足16。研究发现GLP-1、GLP-1(9-36)、 GLP-1（28-36）可通过非受体途径，通过与MTPα结合，促进ATP产生，激活腺苷酸环化酶从而发挥作用（图5）17。
图5. GLP-1发挥心血管保护作用的分子机制
基础研究结果显示，GLP-1和GLP-1(9-36)可通过非GLP-1受体途径改善左室舒张压力，发挥心脏保护作用18，或可通过NOS-cGMP通路增加cGMP水平，发挥血管扩张作用19。体外研究显示，从健康志愿者体内采集血小板，暴露于天然 GLP-1(7-36)，GLP-1代谢产物(9-36)及GLP-1类似物利拉鲁肽中，胶原途径的血小板聚集和花生四烯酸诱导的血小板激活均被显著抑制，这一过程不被GLP-1受体拮抗剂Exendin(9-39)阻断，提示该作用独立于GLP-1受体20。GLP-1(28-36)可通过胞吞作用进入人的冠状动脉内皮细胞，激活AC-cAMP通路，其心肌保护作用在GLP-1受体敲除的小鼠中仍然存在21。
这些发现不仅深化了我们对GLP-1传统作用途径的理解，还揭示了其不依赖于GLP-1受体的心血管保护功能。
总结
GLP-1分泌的部位在肠道、大脑和胰腺，有GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)a两种生物活性形式，可被DDP-4和NEP切割成多个代谢片段，通过不同的途径发挥多种生物学作用。GLP-1受体在心房肌、冠状动脉内皮细胞、颈动脉体和多种免疫细胞中表达，GLP-1可通过结合并激活GLP-1受体，发挥抗动脉粥样硬化、舒张血管抑制交感活性、抗炎等心血管保护作用。GLP-1及其代谢片段也可通过非GLP-1受体途径减轻心肌缺血再灌注损伤、保护内皮功能、抑制血小板聚集、改善心脏功能，从而发挥心血管保护作用。
专家简介
谢晋国 教授
南方医科大学南方医院
南方医科大学南方医院心内科，副主任医师
1987年毕业于第一军医大学，2004获医学博士学位。专长于心血管疾病的诊断与治疗。2001年获军队科技进步二等奖一项。在国家及期刊发表论文40余篇，第一作者20余篇。
