【肺部影像系列】 真假难辨的曲霉与毛霉双重感染

肺曲霉菌与毛霉菌影像

             摘自《中华影像医学 呼吸系统卷》

          第一节  肺曲菌病

【概述】

曲菌病(aspergillosis)是由曲菌、通常是A型曲霉引起的真菌性疾病。该菌在土壤中广泛存在。老人、糖尿病患者是最常见易感者，但任何年龄都可发病。本病的组织学、临床、影像学表现取决于致病微生物的数量、毒力及患者的免疫反应。

肺曲菌病可分为以下五种类型。

(1)寄生曲霉病(曲菌球):以曲菌感染但没有组织侵犯为特征。常见于免疫功能正常者。经典病理特征是相互缠绕的菌丝与黏液、细胞碎屑聚集，存在于一个早已存在的肺空洞或扩张的支气管及其他腔隙内。本病并发于结核或支气管扩张最常见，通常单发，但也双肺多发。本病可稳定存在数年，预后较好。

(2)半侵袭性曲霉病：病变以组织坏死和肉芽肿性炎症为特征，见于轻度免疫受损患者。本型进展缓慢，预后通常较好。

(3)变态反应性支气管肺曲霉病：在并发长期支气管哮喘者常见。段和亚段扩张的支气管内是饱含曲菌微生物和嗜酸细胞的黏液栓。霉菌在气腔内生长产生抗原，导致过敏反应。免疫复合物和炎性细胞沉积于支气管黏膜，嗜酸细胞浸润、支气管壁坏死并管腔扩张。大量黏液产生与纤毛功能异常导致黏液栓。

(4)气道侵袭性曲霉病：其组织学特征是气道基底膜上可见曲霉微生物。血管侵袭性曲菌病则以曲菌丝侵犯和阻塞小中肺动脉分支、肺内坏死出血结节、以及以胸膜为基底的楔形出血性梗死为特征。

(5)血管侵袭性曲霉病：发生于严重免疫功能不全患者，进展迅速。骨髓、肺、肝移植患者发病率高达25%,急性白血病化疗患者约达20%发病。本病进展迅速，进展以天或周计，预后较差、死亡率高。

【临床表现】

(1)咳嗽、发热、寒战、呼吸困难、胸痛、体重减轻、咯血常见。寄生曲霉病最常见临床表现是咯血。

(2)长期哮喘在变态反应性支气管肺曲霉病病例最为常见。

(3)曲霉病患者常有慢性基础疾病或不良嗜好，常发生于营养不良者、酗酒者及老年人，可有皮质激素治疗史及慢性阻塞性肺疾病。

(4)侵袭性曲霉病绝大部分发生于免疫功能不全合并严重白细胞减少的患者，对实体瘤的大剂量化疗、难治性淋巴瘤、骨髓瘤、耐药性白血病或实性器官移植、以及自身免疫类疾病是常见诱发因素。

【实验室检查】

(1)涂片显微镜检：对痰液、支气管肺泡灌洗液进行直接显微镜检查，是最简单的真菌学诊断方法。过碘酸希夫染色(PAS)和银染等特殊染色可清楚显示真菌细胞。曲菌感染可见无色、450分支分隔的菌丝。

(2)真菌培养：从无菌部位如血液、胸腔积液、支气管肺泡灌洗液及活检组织块中分离出条件致病菌常提示肯定的感染。但对痰液等标本则应谨慎解释结果。一次培养阳性往往不能确定诊断，必要时应多次重复检查。

(3)组织病理学：在组织中证实真菌成分的存在是深部真菌诊断的“金标准”。经纤维支气管镜肺活检、经胸壁穿刺活检或开胸活检获取标本，进行病理检查。

(4)抗原及其代谢物质、抗体外周血检测：与抗体检测相比，抗原和代谢物成分的检测敏感性高、特异性好，能够反映病情的变化，对于免疫功能受损的患者更有价值。体液(血液、支气管肺泡灌洗液)中抗原半乳甘露聚糖(galactomannan,GM)检测是一种较好的方法。GM是曲霉细胞壁上的一种多糖抗原，由甘露聚糖和呋喃半乳糖侧链组成，呋喃半乳糖具有抗原性，采用双夹心酶联免疫吸附(double-directsandwich ELISA)方法检测。文献报道，GM诊断侵袭性曲霉病敏感性80.7%,特异性89.2%。国内制定的侵袭性肺部真菌感染的诊疗原则规定GM两次阳性有临床诊断意义，其缺点是受某些食物或药物的影响可致假阳性结果。

此外，还可采用检测真菌细胞壁成分(1,3)-βD-葡聚糖试验(G试验),可对系统性真菌病的诊断进行筛查。文献报道，如果以>60pg/ml为诊断阈值，诊断侵袭性真菌感染的敏感性为97%,特异性90%~96%,所有确诊或高度可疑的侵袭性真菌感染患者在出现明显临床症状之前，至少有一次血浆G试验结果为阳性。G试验结果无法区分真菌种类。污染、溶血、血液透视、和使用香菇多糖的患者、使用某些抗菌药物，有可能导致G试验呈假阳性。

(5)变态反应性支气管肺曲霉患者，血清总IgE可明显增高，大于正常两倍以上有诊断意义，总IgE>1000ng/ml为主要诊断条件之一。血清抗烟曲菌的沉淀抗体：90%以上的变态反应性支气管肺曲菌病患者血清中至少有1~3条抗烟曲菌的沉淀带。IgG烟曲菌和总IgE升高是疾病活动的敏感指标。此外，在变态反应性支气管肺曲菌病，外周血嗜酸性粒细胞明显增多。嗜酸性粒细胞>8%或嗜酸性粒细胞计数>0.6×10°/L(>600/mm³),大多在(1.0～3.0)×10°/L范围。

【影像学表现】

1.寄生型曲霉病

(1)胸部平片示曲菌球的经典表现为肺空洞内实性、圆形或卵圆形软组织密度结节。结节与洞壁间可见气体，形成“洞中球征”。曲菌球位置可随患者体位改变而变，不强化。胸膜增厚亦可见。约10%曲菌球可自动吸收。

(2)胸部CT可更准确显示曲菌球与肺空洞、支气管扩张、肺大疱或局限性气胸及其他并发异常

2.变态反应性支气管肺曲霉病 病变易累及上叶段和亚段支气管，在X线片上表现为沿支气管分布的均匀、管状、指套状密影。可同时出现肺叶、肺段不张。在CT上多表现为分支状的支气管黏液栓、支气管扩张。在30%病例，黏液栓密度较高。

3.半侵袭性曲霉病 本病影像学诊断特异性不高。平片表现为单侧或双侧肺段实变、多发结节状密度增高，可并发空洞或邻近胸膜增厚。进展缓慢可达数月或数年。CT征象包括因曲菌坏死性支气管炎所致支气管内团块、阻塞性肺炎和不张或肺门肿块。

4.气道侵袭性曲霉病 胸片最初可以表现正常，后快速进展为肺结节或实变。经典的CT表现为弥漫性双肺小叶中心结节，密度增高，边界不清，部分呈树芽表现。在免疫功能严重不全者出现上述征象，多强烈提示本病。

5.血管侵袭性曲霉病 胸片表现为快速进展的肺结节或实变，靠近周边实变可呈楔形。特征性的CT表现包括空气新月征和晕征。结节由晕状磨玻璃密度包围，胸膜基底、楔形实变，这些发现与出血梗死相符。在严重中性粒细胞减少患者，晕征强烈提示血管侵袭性曲菌病。相应受累肺组织坏死脱落，形成空气半月征。血管侵袭性曲霉病的空气新月征通常见于恢复期。部分病例可见胸腔积液或气胸。

【诊断依据】

1.寄生型曲霉病 痰镜检或培养一般为阴性，如曲菌球与支气管相通，则痰检真菌检可能发现曲菌。在免疫功能正常的患者，胸部平片或CT提示软组织团块充填于空洞或空腔，可随体位发生位置变化，呈所谓“空气新月征”,则考虑寄生型曲霉病。

2.变态反应性曲霉病 主要依靠1997年Green-berger制定的5条诊断标准。

(1)哮喘。

(2)血清总Ig升高(IgE>1000ng/ml)。

(3)对烟曲菌出现阳性的速发皮肤反应。

(4)血清IgE-烟曲菌和IgG烟曲菌升高。

(5)平片及CT示主要累及上叶段和亚段支气管的黏液栓和支气管扩张。

3.侵袭性肺曲霉病 诊断标准包括宿主因素、临床标准、微生物标准及组织学标准。诊断分三个级别：确诊、临床诊断及拟诊。总的来说，免疫功能不全合并严重白细胞减少的患者，如胸部影像显示双肺迅速变化的弥漫性小叶中心边界不清结节，或楔形实变内空气半月征或晕征，则需考虑侵袭性支气管肺曲霉病。

4.半侵袭性曲霉病 影像学特异性不强，需结合实验室及影像学综合诊断。

【鉴别诊断】

1.肺毛霉病 发生于严重免疫功能不全患者、因接合菌属导致的严重致命感染，是一种侵袭性机缘性真菌病。影像学特点为肺外围分布、内含磨玻璃影大的结节和实变，即反晕征。部分病例亦可表现为肺的局限性楔形坏死。

2.肺结核病青年女性上叶尖后段下叶背段好发的渗出、空洞、增殖、钙化性多形性病变为主要特征。

3.肉芽肿性多血管炎(granulomatosis  withpolyangitis，GPA) 中老年，肺内迅速变化的多发结节、肿块，可出现空洞、晕征，常有肾功能不全、鼻窦炎病史。C-ANCA常阳性。

4.肺动脉栓塞 长期卧床或有静脉血栓史。多无免疫功能抑制病史。肺动脉内常见充盈缺损，肺外围可见楔形无强化尖段指向肺门实变。

5.肺癌 中老年咯血男性较多，肿块呈分叶状、可呈不规则厚壁空洞，短毛刺、支气管可见截断、肺门纵隔淋巴结增大。

          第二节 肺毛霉病

【概述】

毛霉病(mucormycosis)是一组由接合菌属导致的严重、致命的机缘感染。毛霉病是血液恶性肿瘤患者常见的机遇性霉菌病，并通常出现于严重中性粒细胞减少症。其他重要的易感因素包括不能控制的糖尿病、酸中毒、肾功能不全、去铁治疗、严重烧伤、实性器官移植后的免疫抑制等。

临床上本病被分为六个类型：鼻脑、肺、腹盆、皮肤、弥散及未分型。肺毛霉菌病是第二种常见类型，占病例总数的30%,但是肺毛霉菌病的死亡率高达45%~80%。肺部病变常由吸入孢子或血行播散来。肺毛霉菌病的病理学特征是侵犯血管、血栓形成和肺缺血性坏死。少数情况下，可侵犯支气管、导致脓肿或炎性肉芽肿。

【临床表现】

(1)发热和咳嗽是最常见临床表现。部分患者可有咯血、胸痛、呼吸困难。

(2)本病几乎所有病例都有易患因素，如白血病、淋巴瘤、糖尿病、实性器官和造血干细胞移植、静脉药物史、激素治疗等。本病进展迅速、死亡率高。

【实验室检查】

(1)常规实验室检查无诊断价值。目前尚没有特异的抗原或抗体能确定诊断。

(2)活检或刮片可见大量真菌，而培养并不生长。菌丝粗大、无或极少分隔，分支呈直角。极易侵犯动脉管壁，导致梗死和组织坏死。

【影像学表现】

1.X线表现 平片征象主要包括单侧或双侧肺实变、单发或多发肺结节、肺门淋巴结增大及胸腔积液(图7-2-1A、图7-2-2A)。

2.CT表现 胸部CT的主要征象包括反晕征、实变坏死征(楔形坏死征)、空气新月征、外围分布征、大晕征、反晕征。

(1)反晕征：在本病出现率约38%~67%,是本病比较有特异性的征象(图7-2-1B、C)。

(2)楔形坏死征：指实变肺段或亚段实变出现坏死并无强化，病变尖段指向肺门，基底靠肺外围呈楔形(图7-2-2)。病理上，实变代表炎症并血管侵犯、栓塞导致的肺梗死和出血。实变坏死征在本病出现率约40%,可表现为空气新月征，但后者的发生率为12%。在血管侵袭性肺曲菌病，空气新月征的发生率为40%。

(3)外围分布征：是本病第三个较具特征性的征象，表现为病灶较常分布于肺的周边(图7-2-1、图7-2-2)。本征发生率为87%,病理基础为中小肺动脉分支受累导致其远侧肺感染和梗死。

(4)晕征：定义为实性病灶周围的环状磨玻璃密度影(图7-2-3A~C)。

(5)大晕征：是指玻璃晕的范围比它中心的实性部分更大，其病理基础是致病菌侵蚀导致的肺出血。本征出现率为53%。

【诊断依据】

(1)肺毛霉病患者病情严重，临床症状、体征无特异性，同时缺乏常规实验室检查支持。咯血具有相对重要提示意义。在有血液病、免疫抑制、糖尿病尤其是酮症酸中毒病史的患者，如胸部CT提示反晕征、楔形坏死征和外围分布征，则应高度怀疑肺毛霉菌病。

(2)病灶刮片或培养中找到毛霉菌，或者在组织切片中发现侵入血管壁的菌丝即可确诊。呼吸道分泌物或异常组织涂片检查结果不可靠，痰培养往往阴性，血培养的阳性率比痰培养更低。文献报道，痰培养阳性的患者中，最后经纤维支气管镜活检证实为肺毛霉感染者仅为50%,由开胸活检证实者仅为32%。当同一患者不同来源标本同时检出毛霉，或同一标本多次培养出毛霉时应高度重视。

(3)有创检查，如纤维支气管镜活检(包括支气管肺泡灌洗)、经皮肺穿刺活检或开胸肺活检。

(4)影像学检查如能根据某些有特征性的征象及时提示本病的诊断，对争取时间及早手术、挽救患者的生命有重要意义。

【鉴别诊断】

1.肺曲霉病 寄生型曲霉病。通常患者的免疫状态正常。经典征象是扩张支气管内、肺大疱或局限性气胸腔内可随体位而发生位置变化的“洞中球"。

侵袭性曲霉病。发生于严重免疫功能不全、糖尿病患者。表现为双肺弥漫性小叶为中心多发结节或肺实变灶内空气半月征。肺侵袭性曲菌病空气半月征的发生率明显高于肺毛霉菌病。

2.肺奴卡菌病 本病亦发生于免疫功能不全患者。胸部表现为肺内斑片或结节病灶内易出现空洞。本病常并发脑部脓肿，臀背部脓肿偶可出现。

3.肺结核 上叶尖后段和下叶背段为主，渗出、空洞、增殖、纤维、钙化、支气管扩张等多形性病灶为特征。

病例来源：郑昊宇

分析：南边

编辑：刘飒   戴李华

审核：冯连彩