--羟基磷灰石在52个月内1000例注射中获得临床有效性反馈；
--组织活检显示早期纠正效果由凝胶载体提供，后期治疗效果主要由CaHA微球的刺激诱导的新生胶原形成维持；
理想的填充材料应具有良好的生物相容性、呈惰性、耐用且易于注射。羟基磷灰石钙(CaHA)填充剂是一种很有前途的新型组织填充物。Radiesse是其中的代表性产品，由羟基磷灰石钙(CaHA)微球(粒径25-45mm)悬浮在羧甲基纤维素(CMC)凝胶载体中构成，特别适用于面部的轮廓塑造和增强。
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作用机制
CaHA在体内的作用机制是：注射后即可以产生即刻矫正的效果；当凝胶载体被吸收时，CaHA颗粒作为新组织形成和胶原沉积的支架；随着时间的推移，CaHA颗粒被分解成钙离子和磷酸盐离子，并通过身体的正常代谢途径慢慢被消除；当CaHA被放置在软组织中时，可在植入部位形成新的胶原基质，但在软组织中未观察到成骨细胞的活性(即钙化或骨化)；CaHA不太可能引起过敏或其他不良反应。
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适应症及注射方法
CaHA在美国的适应症主要有：矫正中度到严重的面部皱纹和皱褶(如鼻唇皱褶)、恢复和/或纠正面部脂肪损失(如HIV患者的面部萎缩)、以及一系列的美容适应症(鼻部塑形、面颊增强和年轻化、木偶纹矫正、凹陷形疤痕矫正等)。
(图1)可注射性CaHA的面部应用适应症
(图2)注射技术：扇形平铺、纵横平铺、线性注射；(A)木偶纹、(B)鼻唇沟。
一般来说，注射的正确深度是在真皮与皮下连接处(即真皮下平面)，使用扇形平铺、纵横平铺、线性注射等方式进行。具体的治疗部位和精确技术如下述表格，使用的注射量因部位面积而不同。
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临床应用观察
THOMAS在52个月的时间内对1000名(886女114男)年龄21至85岁患者进行了面部轮廓塑造的CaHA注射。结果显示CaHA一般耐受性良好，最常见的副作用报告是红斑和瘀斑等轻微且短暂的反应，通常在2周内缓解。治疗早期满意度很高，在所有治疗区域的1年随访中有80%的患者表示效果持续存在。
(图3)48岁女性患者治疗前(A)和治疗后12个月(B)：2mLCaHA治疗鼻唇沟和木偶纹。
(图4)一位63岁女性患者木偶纹治疗前(A)，首次注射3mLCaHA治疗12个月后(B) 和20个月后(C)。患者在首次治疗7个月后接1mLCaHA的补充治疗。
(图5)37岁女性患者面颊治疗前注射(A)，2mLCaHA注射6个月后(B，左侧>1mL、右侧<1mL)。
(图6)48岁男性患者鼻背治疗前注射(A)，0.5mLCaHA注射后35个月(B)。
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组织病理学表现
Ellen等对3名健康受试者分别在耳后区注射0.1mL的CaHA凝胶，最初形成一个1cm的真皮结节，并在注射后1个月和6个月从耳后部位取3mm的穿刺组织活检，结果如下：
注射后1个月的组织标本的标准光镜显示CaHA凝胶微球，很少或没有炎症细胞反应或纤维化(图7和8)。CaHA微球在真皮和皮下的交界处自由分布，它们呈光滑、略不规则的粉红色小球体，平均为35mm。最小的早期炎症反应主要由组织细胞组成。
(图7)注射后1个月的厚切片光镜显示一个微球体被组织细胞吞噬。
(图8)注射后1个月的薄镜切片显示真皮表皮下交界处有小球体，组织细胞略有增加(箭头)
治疗后1个月的活检电镜切片显示与光镜检查的结果一致(图9)。CaHA微球体分散在真皮/皮下交界处，周围环绕有预先存在的I型胶原蛋白和少量炎症。
(图9)1个月时的电镜切片显示小球体，组织细胞略有增加。
6个月时的光显微镜切片显示微球紧密聚集，弹性纤维替代水凝胶。每个微球周围可以看到多核巨细胞(箭头)(图10)。无肉芽肿形成，但骨化或异物反应是明显的。6个月时的小球不如1个月时标本的规则和光滑。然而，CaHA小球没有显示组织迁移，仍然位于真皮/皮下交界处。6个月时的光显微镜切片也显示微球体被厚厚的胶原蛋白和组织细胞包围(箭头)（图11）。
(图10)6个月时的光镜显示微球紧密聚集，水凝胶和每个微球周围的多核巨细胞（箭头）。
(图11)6个月时的厚切片光镜显示微球体被厚厚的胶原蛋白和组织细胞包围(箭头)
6个月时的电镜切片显示细胞内和细胞外的物质与钙颗粒相一致。微球状体似乎被组织巨噬细胞吞噬(图12和图13）。
(图12)6个月时的电镜切片显示一个微球体被组织巨噬细胞吞噬。
(图13)6个月时的电子显微镜切片显示一个完整的微球和一个经过组织细胞衍生的分解代谢过程，成更小的钙颗粒(黑色颗粒)。
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结论
CaHA颗粒具有高度的生物相容性，并具有高粘度和弹性，注射填充时可均匀播散到周围的组织平面。注射的急性反应很少，没有严重的副作用，随着时间的推移固定在位置、不迁移，并随着新胶原蛋白的沉积呈现软组织的自然特性。
根据研究者的经验，Radiesse所需的注射量明显低于胶原蛋白或透明质酸产品所需的注射量。与胶原蛋白或透明质酸填充材料通常需要过度矫正不同，注射CaHA达到1:1自然修正即可。
在注射的早期，组织巨噬细胞对填充物的反应很小，临床填充效果是由于合成CaHA微球及其凝胶载体的占位特性提供。随着时间的推移，组织细胞反应的增加导致了CaHA微球外观在电子显微镜下的显著变化，分布在细胞内和细胞外的颗粒更大。随着时间的进一步推移，组织细胞和相关成纤维细胞的增加似乎锚定在小球上，并在水凝胶代谢时诱导新的胶原形成。
动物研究表明，CaHA在组织中可能持续5年。既往的研究提示，接受面部增强治疗患者的平均效果持续时间为14至15个月；在脂肪萎缩患者的关键性临床实验中，治疗12个月后皮肤厚度的测量在统计学上仍然优于基线水平。
综上所述，CaHA是一种具有应用前景的安全、有效的面部填充材料。
全文参考文献：
1. Ellen S Marmur，Robert Phelps, David J Goldberg.Clinical, histologic and electron microscopic findings after injection of a calcium hydroxylapatite filler. J Cosmet Laser Ther. 2004 Dec;6(4):223-6. doi: 10.1080/147641704100003048.
2. Thomas L Tzikas. A 52-Month Summary of Results Using Calcium Hydroxylapatite for Facial Soft Tissue Augmentation. Dermatol Surg. 2008 Jun:34 Suppl 1:S9-15. doi:10.1111/j.1524-4725.2008.34237.x.
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