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猫友好型就诊前药物有哪些新进展?
为促进猫咪患者的适当兽医护理并保护其心理健康,从业者已开始在运输和检查前对猫咪使用抗焦虑药物进行预处理。预处理最常涉及加巴喷丁类药物和曲唑酮的超说明书使用。然而,最近美国食品药品监督管理局(FDA)批准了一种普瑞巴林加味口服溶液制剂。临床研究显示,该药物可有效减轻猫咪在运输和兽医就诊过程中的急性恐惧。健康猫咪表现出最小的镇静效果和副作用。与加巴喷丁相比,普瑞巴林药效更强,所需剂量更小,且作用时间更长。
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要点总结
· 最近批准了一种普瑞巴林口服溶液,用于治疗猫咪因运输和兽医就诊而产生的急性恐惧、焦虑和应激反应。
· 对于将兽医就诊与恐惧、焦虑和应激反应联系起来的猫咪,多模式治疗(如访前药物、适当处理、脱敏和反条件作用)至关重要。
· 普瑞巴林可减少中枢神经系统兴奋性神经递质的释放,从而以最小的镇静效果减轻应激反应。
· 临床研究已证实普瑞巴林在5mg/kg剂量下的安全性;对于肾功能不全的猫咪,建议使用较低剂量。
· 在较高剂量下,普瑞巴林可能引起心血管效应,包括低血压或心动过缓,从而导致反射性高血压。
· 普瑞巴林可能有助于治疗猫咪的神经病理性疼痛。
在美国,大约有6100万只猫被当作伴侣动物饲养;然而,每年只有不到一半的宠物猫会去看兽医,而且与狗相比,猫更有可能从未看过兽医或只在紧急情况下才去看兽医。猫咪接受兽医护理的一个障碍是与运输和就诊相关的恐惧、焦虑和应激反应。另一个因素是人们认为猫是自给自足的。事实却相反,猫为了生存而擅长掩饰疾病。
通过常规的兽医护理可以诊断出的猫咪常见医疗问题包括肥胖、肾病、内分泌疾病、骨关节炎和牙痛。给兽医带来进一步挑战的是,许多猫咪的体格检查参数难以获得,或因应激反应而改变,或需要镇静才能进行(例如,心脏听诊[心动过速、应激性杂音]、准确测量血压、有意义的骨科和神经科检查)。治疗猫咪恐惧、焦虑和应激反应的完整方案包括行为疗法(脱敏和反条件作用)和药物治疗。
目前超说明书用于治疗与运输和兽医就诊相关的猫咪急性焦虑和恐惧的药物包括加巴喷丁类药物(如加巴喷丁、普瑞巴林)、苯二氮䓬类药物(如阿普唑仑、劳拉西泮)和曲唑酮(表1)。由于乙酰丙嗪仅有镇静作用而缺乏抗焦虑作用,因此不再提倡单独用作访前用药。苯二氮䓬类药物一般也不受青睐,因为它们可能引起反常兴奋和攻击性去抑制的潜在风险。
表1 猫咪就诊前恐惧、应激和焦虑常用预处理药物
曲唑酮
多项研究已证实曲唑酮在减轻猫咪就诊前和检查时的焦虑方面的作用,尽管其味道苦涩,可能会引起胃肠道不适。一项初步研究表明,实验室猫咪口服100毫克曲唑酮后表现出镇静作用,但检查期间行为无变化。一项针对健康家养猫咪的研究显示,服用50毫克口服曲唑酮的猫咪在主人评估的运输过程和兽医评估的检查焦虑方面均有显著改善,且大多数猫咪对该剂量耐受良好。经皮给药的曲唑酮(每只猫咪150毫克)降低了就诊前和就诊后(运输过程中)以及检查时的焦虑评分,且不影响包括血压在内的生命体征。
加巴喷丁
在过去十年中,使用加巴喷丁减轻猫咪就诊前焦虑的做法变得越来越普遍。一项针对20只猫咪的随机、双盲、交叉临床试验表明,在运输前90分钟给每只猫咪单次服用100毫克加巴喷丁是安全的,且显著降低了主人感知的运输压力和兽医感知的处理顺从性。对社区笼捕猫咪进行的研究显示,给予50至100毫克加巴喷丁后,猫咪的恐惧反应有所减少。一项交叉研究评估了6只猫咪在不同环境下的血压,这些猫咪均通过手术植入了股动脉遥测血压感应导管,结果发现口服100毫克加巴喷丁或安慰剂的猫咪之间血压无差异。一项针对29只猫咪的随机、双盲、安慰剂对照交叉研究显示,通过多普勒超声和血压计在口服10毫克/千克加巴喷丁3小时后测量收缩压,发现治疗猫咪的血压显著降低(中位数为12毫米汞柱)。
研究发现,经皮给药的加巴喷丁无效。最近一项评估国际肾脏病学会2期慢性肾病稳定期猫咪加巴喷丁血清浓度的研究发现,口服10毫克/千克加巴喷丁的肾病猫咪的剂量标准化血清加巴喷丁浓度显著高于单次口服20毫克/千克剂量的健康猫咪。研究作者建议为慢性肾病猫咪减少加巴喷丁的剂量。
普瑞巴林
普瑞巴林猫用口服溶液是在美国和欧洲首个获批用于治疗与运输和兽医就诊压力相关的急性恐惧和焦虑的药物。普瑞巴林在作用机制、安全性和有效性方面与加巴喷丁相似,但也有一些显著的不同(见框1)。
框1:普瑞巴林与加巴喷丁的比较*
普瑞巴林
获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准的悬浮液
引起的镇静作用较小
效力更强
作用持续时间更长
给药更容易(较小体积的调味液体)
在较高剂量时可能影响血压(升高或降低)
受管制(V类管制药物)
价格更贵
*普瑞巴林和加巴喷丁在预防猫急性恐惧和焦虑方面的疗效尚未进行直接比较研究。然而,对独立研究的评估表明,上述描述适用于普瑞巴林。
剂量与给药
普瑞巴林溶液应在2°C至8°C(36°F至46°F)条件下保存,2 mL瓶装打开后有效期为6个月。建议在应激事件前约90分钟单次给药5mg/kg。该产品有调味,据报道容易被猫接受。可随少量食物给药,并可在连续2天内给药。未记录具体的药物相互作用;然而,根据药物类别,怀疑与中枢神经系统(Central Nervous System,CNS)抑制剂并用可能导致额外的镇静作用。
作用机制
普瑞巴林通过结合突触前神经元电压门控钙通道的α2δ亚基,减少兴奋性神经递质(如谷氨酸、去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺、P物质、降钙素基因相关肽)的释放,从而减少钙离子流入细胞(见图1),从而在CNS中发挥作用。神经递质的这种改变旨在减少恐惧和焦虑,而不引起镇静。
图1. 普瑞巴林作用机制。当猫面临压力事件时,突触前神经元中的电压门控钙通道允许钙离子流入细胞,导致兴奋性神经递质在突触间释放,从而产生应激反应。普瑞巴林作用于中枢神经系统,通过与α2δ亚基的电压门控钙通道结合,减少钙离子流入细胞及随后的兴奋性神经递质释放,从而降低应激反应。
药代动力学
猫口服普瑞巴林后生物利用度高,血浆峰浓度在30至60分钟内达到。该药物消除缓慢;在健康猫中,标记剂量给药后的平均半衰期为14.7±2.7小时。普瑞巴林的吸收速度和程度使其比同类加巴喷丁类药物加巴喷丁(半衰期约为4小时)更为有效。普瑞巴林主要通过肝脏甲基化代谢(<1%至2%)进行轻微代谢。虽然猫体内的排泄途径尚未专门研究,但在其他物种中,该药物及其代谢产物均由肾脏排泄。
疗效
在一项针对209只因兽医就诊而焦虑的猫的盲法、安慰剂对照研究中,客户在将猫运输至兽医处进行常规检查(包括全面检查和采血)前90分钟,给猫口服普瑞巴林(5mg/kg)或安慰剂。客户、检查兽医和外部专家审阅的记录均使用5点数值量表进行记录,结果显示,普瑞巴林治疗组在运输和检查过程中的行为应激评分显著降低。在客户运输体验中,51%的普瑞巴林治疗组猫被评为“优秀”或“良好”(安慰剂组为27%),在兽医检查中,这一比例为55%(安慰剂组为30%)。客户表示,给药方便,且猫耐受良好。一项使用人类用普瑞巴林的研究显示,客户在给猫给药时的评分较低(可能是由于味道不佳)。
安全性
当按照标签说明给猫服用普瑞巴林时,自限性不良事件(如共济失调[4.6%]、嗜睡[2.8%]、呕吐[1.9%])的发生率较低。标签建议,对于患有并发心脏病或高血压的猫应谨慎使用Bonqat,因为在安全性边际研究中观察到可能导致心动过缓和反射性高血压。此外,由于普瑞巴林经肾脏排泄,对于已有肾脏疾病的猫也应谨慎使用,类似于加巴喷丁,可能需要减少剂量。尚未对7个月龄以下的猫、繁殖期、妊娠期或哺乳期猫,以及患有严重全身性疾病的猫进行普瑞巴林的安全性研究。
在安全性边际研究中,连续6天给猫服用高达标签剂量5倍的普瑞巴林。在较高剂量范围内,所有猫均表现出镇静迹象(如共济失调、嗜睡、侧卧、抑郁、瞳孔散大、体温过低)。一些猫在给药后出现心动过缓和唾液分泌过多。大多数不良迹象是自限性的,并在4至8小时内消失。一项针对8只健康猫的随机、盲法、交叉试验发现,单次口服5 mg/kg和10 mg/kg普瑞巴林可能导致轻度至中度镇静和低血压。
对比研究
一项研究在大学教学医院评估了50只健康猫在围手术期接受肌内注射布托啡诺预处理后,分别口服普瑞巴林(4 mg/kg)或加巴喷丁(10mg/kg)的效果。对于无法进行静脉导管置入的患者,使用右美托咪定作为补救药物。由不了解治疗方案的兽医收集镇静程度和行为评分。相同的兽医评估了恢复时间和质量。由于缺乏对照组,无法比较接受加巴喷丁类药物和未接受治疗的猫;然而,加巴喷丁和普瑞巴林治疗组的恢复前后变量没有差异。
多模式方法
药物并不是促进低压力兽医就诊的主要治疗手段。整个团队(包括客户)必须考虑优化猫的就医体验。从兽医就诊前的家庭准备开始,客户应通过让猫探索和分发零食来强化猫笼作为安全场所的概念。由于药物效果因患者而异,客户应测试处方药物的剂量,以确保起始剂量适合他们的猫。兽医就诊应安排在一天中最安静的时间,并努力直接将猫带入配备就诊所需所有工具的检查室。医疗团队的所有成员都应使用对猫友好的处理技术。如果猫的焦虑、恐惧和应激水平不合适,则应重新评估抗焦虑/镇静计划。
未来方向
已经研究了普瑞巴林在人类、狗和猫中管理神经病理性疼痛的使用。自2005年以来,普瑞巴林已成功用于治疗人类的纤维肌痛和其他类型的神经疼痛。在一项涉及46只狗的前瞻性、盲法临床试验中,研究了普瑞巴林在椎间盘疾病手术后的围手术期镇痛效果,发现接受普瑞巴林4mg/kg PO q8h联合阿片类药物的狗(与仅接受阿片类药物的狗相比)在格拉斯哥复合疼痛评估量表上的平均得分降低了2.5个单位。该研究评估了普瑞巴林作为辅助镇痛药物的使用,但无法区分普瑞巴林在术后疼痛与神经病理性疼痛中的作用。
考虑未来在猫神经病理性疼痛治疗中使用普瑞巴林是有前景的。最近一份关于一只患有口面部疼痛综合征并因此导致自残的喜马拉雅猫的病例报告描述了在使用阿片类药物和非甾体抗炎药失败后,成功使用普瑞巴林进行治疗的情况。2024年国际猫医学会关于猫神经病理性疼痛的综述指出,由于普瑞巴林效力强且每天两次给药可提高客户依从性,因此可作为神经病理性疼痛的首选或次选药物。当长期使用普瑞巴林时,指南建议根据效果给予2~10 mg/kg PO,并定期检查血液指标。需要继续研究普瑞巴林在兽医物种中的用途。
总 结
有几种药物被超说明书用于治疗与运输和兽医就诊相关的急性猫焦虑和恐惧。普瑞巴林是美国食品药品监督管理局批准的首个调味口服溶液(V类管制药物),可添加到对兽医就诊感到恐惧、焦虑和应激的猫的多模式治疗中。尽管需要考虑该药物的成本,但普瑞巴林易于给药、效力强、持续时间长,且在推荐剂量下几乎没有不良或镇静作用。虽然需要进一步研究,但它还具有未来用于治疗猫神经病理性疼痛的潜力。
主译:VETLAND Klyn
审阅:VETLAND 陈久智
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