当前，脱发是困扰不少人的难题，据卫健委数据显示，我国脱发人群已超 2.5 亿，且脱发问题日趋年轻化。阿里健康联合阿里数据对外发布的《拯救脱发趣味白皮书》显示，我国脱发人群正以每年 15%～18% 的速度快速增长。有研究表明，哺乳动物逆转录转座子占基因组的 40%，在组织再生过程中，成体干细胞通过抑制反转录转座子并激活谱系基因发挥调控作用，但这种协调是如何控制以及在毛囊干细胞中的作用尚不清楚。
2024 年 10 月 29 日，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心葛烨晶教授以独立通讯在 Cell 发表了题为 Stem cell activity-coupled suppression of endogenous retrovirus governs adult tissue regeneration 的文章，本研究发现组蛋白赖氨酸甲基转移酶 SETDB1 缺失可使毛囊干细胞（Hair follicle stem cells，HF-SCs）表现出衰老、凋亡和细胞粘附下降，最终可导致其衰竭。值得注意的是，抗病毒药物可以挽救这种表型，这表明内源性逆转录病毒（Endogenous retroviruses，ERV）的活性在调节其功能上起重要作用。总之，本研究报道了一种体细胞表观遗传机制，该机制可将成体干细胞激活与反转录转座子抑制相结合，以保护组织再生。
图 1 相关研究（图源：[1]）
1、SETDB1 缺乏导致脱发和干细胞衰竭
经过检测，研究人员发现 SETDB1 蛋白水平与毛囊再生密切相关，表明 SETDB1 可能调控 HF-SCs 功能。借助皮肤上皮 Setdb1 敲除小鼠（cKO），发现其在毛发生长过程中过早地退出生长期并进入脱毛期，导致生长期明显缩短，并表现出明显的脱发。通过转录组测序（RNA-seq），研究人员发现 cKO 小鼠中细胞周期调节因子、谱系分化和发育基因显著减少，而代谢和抗病毒基因则被强烈激活。因此，SETDB1 对于成人皮肤中 HF-SCs 的维持至关重要，如果缺失则会导致脱发和干细胞衰竭。
图 2 SETDB1 缺失会导致毛发周期提前和 HF-SCs 耗竭（图源：[1]）
2、SETDB1 缺失导致 ERV 再激活
SETDB1 缺乏导致干细胞衰竭的分子机理是什么呢？经过再次分析 RNA-seq 数据，他们观察到 ERV 在 cKO 中显著激活，最有效的再激活来自 ERV1 家族成员，即小鼠白血病病毒（MuLV）。此外，再激活的 ERV 在 cKO 皮肤中产生大量的逆转录病毒蛋白，其中许多源于 MuLV。
为了进一步确认逆转录病毒活性是否与皮肤病理有关，他们使用核苷类逆转录酶抑制剂（Nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs）对 cKO 小鼠进行干预，结果发现 NRTI 治疗显著改善了 cKO 小鼠的脱发和毛囊再生。在转录方面，NRTIs 降低了宿主病毒防御基因的表达，增强了毛囊中细胞周期调节因子的表达，NRTIs 还逆转了 CD34 表达的下降，使其恢复静止状态，并减少了静息期的细胞凋亡。进一步的研究发现，逆转录病毒活性显著促进皮肤病理，其部分原因是由 AIM2 炎性体介导的抗病毒反应。
图 3 逆转录病毒活性通过 AIM2 炎性体可显著促进皮肤病理（图源：[1]）
3、成体干细胞活性与 ERV 抑制耦联可保护组织再生
ERV 再激活的分子机制又是什么呢？为此，研究人员探讨了 ERV 再激活、复制应激和毛囊再生缺陷背后的染色质变化，结果发现 5-羟甲基胞嘧啶（5 hmC）在 SETDB1 cKO 小鼠皮肤的 ERV 中优先富集，并与更高的转录激活相关。进一步的研究发现，ERV 的再激活是由 DNA 去甲基化酶 10-11 易位（TET）介导的羟甲基化促进的，并有助于毛囊再生过程中的抗病毒反应和复制应激。
最后，为了检验 ERV 抑制与组织再生的耦合是否代表了成体干细胞维持的基本机制，他们研究了缺乏 HF-SCs 细胞命运转录因子的皮肤遗传模型。奇怪的是，Nfatc1 和 Foxc1 的缺失，而不是 Sox9 或 Nfib/x 的缺失，诱导了皮肤中的 MuLV、ERV 总数显著增加，并伴有抗病毒通路的激活。尽管所有这些模型都表现出脱发表型，但 NFATC1 和 FOXC1 的功能是防止毛发周期早熟和干细胞衰竭，而 SOX9 和 NFIB/X 则调节损伤诱导的干细胞谱系失真。ATAC-seq 分析结果显示，细胞命运转录因子如 NFATC1 和 FOXC1 促进了 ERV 沉默，同时维持了 HF-SCs 的沉默，其部分功能与 SETDB1 协同。总之，ERV 的再激活和抗病毒反应与特定毛囊转录因子的缺失有关，因此可将 ERV 沉默作为皮肤成体干细胞的核心维持程序。
图 4 成体干细胞活性与 ERV 抑制耦联可保护组织再生（图源：[1]）
本研究发现组蛋白甲基转移酶 SETDB1 的动态表达与小鼠皮肤中的干细胞活动密切相关，而 SETDB1 缺失则可导致内源性逆转录病毒的再激活，进一步引起脱发和干细胞衰竭。在机制上，他们发现 ERV 的再激活是由 DNA 去甲基化酶 TET 介导的羟甲基化促进的，并由缺失的细胞命运转录因子再现。总之，该研究证明了 ERV 沉默与干细胞活性相结合，对毛发的再生至关重要。
