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2024年11月27日，《美国医学会杂志（JAMA）》发布了一项研究报告，研究通过系统评估和荟萃分析，比较了不同局部区域治疗方法（LRTs）在肝细胞癌（HCC）治疗中的疗效，特别是在不适合接受肝移植的患者中。研究重点探讨了这些治疗方法在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面的影响，并提出了一种4级层级结构，帮助评估不同治疗方法的效果。
研究背景
肝细胞癌（HCC）是全球最常见的恶性肝脏肿瘤之一，其发病率和死亡率在全球范围内持续上升。HCC的治疗选择通常基于患者的肿瘤分期、肝功能、以及是否适合接受肝移植等多个因素。尽管肝移植和肝部分切除是治疗早期和中期HCC的标准方法，但许多患者因存在肝脏疾病或肿瘤过大等原因，不能接受肝移植或手术切除。因此，局部区域治疗（LRTs）成为这些患者的治疗选择。
局部区域治疗（LRTs）包括多种不同的治疗方法，如肝部分切除术、射频消融（RFA）、微波消融（MWA）、放疗（RT）、经肝动脉化疗栓塞（TACE）、经肝动脉栓塞（TAE）以及肝动脉灌注化疗（HAIC）等。近年来，随着这些治疗技术的不断发展和应用，研究者逐渐认识到，治疗方法的选择对肝细胞癌患者的预后有着显著影响。
然而，不同局部区域治疗方法在治疗效果上存在较大差异，且不同治疗之间的疗效比较尚无一致的结论。为了帮助临床医生在众多治疗方法中做出更精准的决策，了解各治疗方法的相对疗效变得尤为重要。针对这一问题，本研究通过系统评估和荟萃分析，比较了多种局部区域治疗方法的疗效，特别是在无法进行肝移植的患者中，重点探讨这些治疗方法在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面的影响。
图1 每项纳入研究的规模
这张图表展示了在无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）和总生存期（Overall Survival，OS）荟萃分析中的每项研究。
（A）无进展生存期：30项研究，涉及8,537名患者。
（B）总生存期：37项研究，涉及10,301名患者。
每个小图标代表一项单独的研究，箭头的方向和阴影的深浅分别表示该研究中治疗方法的偏好及治疗效果的相对强度。弧线的长度表示该研究中使用特定治疗方法的患者人数。
治疗方法的缩写：
CT：系统治疗，未指明药物
HAl：肝动脉输注治疗
ICI：免疫检查点抑制剂
MWA：微波消融
RFA：射频消融
RT：放射治疗基础治疗
TACE：经导管动脉化疗栓塞
TAE：经导管动脉非栓塞
TARE：经导管动脉射频栓塞
TKI：酪氨酸激酶抑制剂
研究方法
本研究通过回顾性分析40项随机对照试验（RCTs），共涉及11576名患者。这些试验旨在评估不同局部区域治疗方法对肝细胞癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的影响。通过对这些研究进行荟萃分析，研究人员总结出一个治疗层级结构，帮助识别出最优治疗方案。
研究的主要目的是通过比较不同局部区域治疗方法的疗效，揭示哪种治疗在改善PFS和OS方面具有最佳效果。研究还提出了一种4级层级结构，按照治疗方法的疗效进行排序，帮助临床医生在面临不同治疗选项时，能够做出更加科学和个性化的决策。
图2 每项分析的随机临床试验的治疗效应相对影响
箱型区域的大小与每个荟萃分析中的权重成比例，菱形的宽度与给定荟萃分析中合并估计值的精确度成比例。
HAIC 表示肝动脉输注化疗；
HR 为风险比（Hazard Ratio）；
ICI 为免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor）；
MWA 为微波消融（Microwave Ablation）；
RFA 为射频消融（Radiofrequency Ablation）；
RT 为放射治疗（Radiotherapy）；
TACE 为经导管动脉化疗栓塞（Transarterial Chemoembolization）；
TAE 为经导管动脉非栓塞（Transarterial Bland Embolization）；
TARE 为经导管动脉射频栓塞（Transarterial Radioembolization）；
TKI 为酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor）。
合并结果无论是否添加辅助治疗。
主要发现
治疗层级结构的发现
研究发现，治疗方法的效果可以分为四个等级。一级为手术治疗，包括肝部分切除和肝移植，二级为放疗（RT）和肝动脉灌注化疗（HAIC）的治疗，三级为射频消融（RFA）和微波消融（MWA），四级为经肝动脉化疗栓塞（TACE）、经动脉放射性栓塞（TARE）及 TKI 单药治疗，这一层级治疗方法疗效相对较差。这一层级结构揭示了不同治疗方法的相对疗效，帮助医生在多种选择中识别最合适的治疗方法。
手术治疗优于其他治疗方法
在针对肝细胞癌的局部区域治疗中，手术治疗（肝部分切除和肝移植）在疗效方面优于其他部分治疗方法，具体表现和原因如下：
疗效优势表现：研究表明手术治疗通常与较好的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关，在本次研究提出的 4 级治疗层级结构中处于第一层级。在治疗效果的对比中，明显优于第三层级的射频消融（RFA）和微波消融（MWA），以及第四层级的经肝动脉化疗栓塞（TACE）、经肝动脉栓塞（TAE）、经动脉放射性栓塞（TARE）及 TKI 单药治疗等。
取得优势原因：肝部分切除和肝移植可以通过直接去除肿瘤，减少肿瘤对身体的侵害，同时改善肝功能，这两方面的作用共同显著延长了患者的生存期，所以在治疗效果上呈现出优势。
应用限制：尽管手术治疗疗效显著，但由于部分患者存在肝功能不佳、肿瘤过大等问题，并非所有肝细胞癌患者都适合接受手术治疗，这在一定程度上限制了手术治疗的广泛应用。
放疗和HAIC表现突出
在肝细胞癌局部区域治疗中，放疗（RT）和肝动脉灌注化疗（HAIC）表现突出，具体体现在以下方面：
疗效层级：在研究提出的 4 级治疗层级结构中，放疗和 HAIC 处于第二层级，仅次于手术治疗，其治疗效果优于一些其他治疗方法，整体表现较为突出。
生存改善：能有效改善患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在对相关随机临床试验的分析中发现，放疗（RT）和肝动脉灌注化疗（HAIC）相较于经肝动脉化疗栓塞（TACE）等治疗方法，在 PFS 和 OS 方面有更优的表现，这表明它们能够直接作用于肿瘤，对肿瘤的生长起到有效的控制作用，进而提高患者的生存期。
对比优势：与部分其他治疗手段相比，如 TACE 等，它们在延长患者生存时间、提升生存质量上更具优势，在无法进行手术治疗的情况下，为患者提供了相对有效的治疗选择，对肝细胞癌治疗有着重要意义。
TACE和TKI单药治疗的疗效较差
研究还发现，经肝动脉化疗栓塞（TACE）与TKI单药治疗相比，TACE在改善PFS和OS方面表现更为优越。尽管如此，TACE仍然比手术治疗和一些其他治疗方法的效果差，因此其应仅在无法进行手术的患者中作为替代治疗选项。
图3 每种分析的局部区域治疗的治疗效应估计
每项试验的相对治疗效应（即风险比）均被纳入本次分析，结果显示局部区域治疗（LRT）在试验级别上形成了一个四层序列结构，其中治疗效应较优的局部区域治疗通常位于同一层级或低编号的层级（即，层级1 > 2 > 3 > 4）。这一结果与配对荟萃分析的发现一致。箭头指向在随机对比中效果更为有利的局部区域治疗，阴影的深浅与治疗效应的大小成正比。弧线的长度与特定试验对比所提供的信息量成正比。
缩写说明：
CT：化疗（Chemotherapy）
HAI：肝动脉输注（Hepatic Arterial Infusion）
ICI：免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor）
MWA：微波消融（Microwave Ablation）
RFA：射频消融（Radiofrequency Ablation）
RT：放射治疗基础治疗（Radiotherapy-based Treatment）
TACE：经导管动脉化疗栓塞（Transarterial Chemoembolization）
TAE：经导管动脉非栓塞（Transarterial Bland Embolization）
TARE：经导管动脉射频栓塞（Transarterial Radioembolization）
TKI：酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor）
研究结论
本研究提出了一种4级层级结构，帮助评估不同局部区域治疗方法在肝细胞癌中的疗效，并发现手术治疗、放疗和HAIC治疗在改善PFS和OS方面具有显著优势。研究的结果为临床医生提供了宝贵的参考依据，能够帮助他们根据患者的具体情况选择最合适的治疗方案。未来的研究需要继续探索免疫治疗和局部区域治疗联合应用的潜力，并进一步验证不同治疗方法的效果。
局限性
尽管本研究通过系统评估和荟萃分析，综合了多项RCT的结果，但仍存在一定的局限性。研究并未考虑个体患者的具体情况，如肝功能、肿瘤大小和治疗耐受性等，这些因素可能对治疗效果产生重要影响。此外，部分研究的随访时间较短，因此可能未能充分反映长期疗效。进一步的研究需要结合个体化治疗方案，深入探讨不同治疗方法的长远效果。
参考文献：
Patel KR, Menon H, Patel RR, Huang EP, Verma V, Escorcia FE. Locoregional Therapies for Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Netw Open. 2024;7(11):e2447995. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.47995
翻译/编辑：Ricker
图片来源于：Patel KR, Menon H, Patel RR, Huang EP, Verma V, Escorcia FE. Locoregional Therapies for Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Netw Open. 2024;7(11):e2447995. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.47995
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