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放射治疗（RT）作为癌症治疗的重要组成部分，长期以来在治疗肿瘤方面发挥着不可或缺的作用。随着放射技术的进步，超高剂量率放疗（FLASH RT）作为一种新兴技术，已经逐渐引起了研究者和临床医生的关注。
FLASH RT通过在极短时间内施加高剂量辐射（通常超过40 Gy/s），有效地增加肿瘤细胞的杀伤效果，并最大程度地保护正常组织免受辐射损伤。这种特殊的放疗方式产生了与常规放疗截然不同的生物学效应，即所谓的“FLASH效应”，并且与免疫治疗的结合展现出极大的潜力。FLASH放射治疗与免疫检查点抑制剂（ICI）联合应用被认为是癌症治疗领域的一项具有巨大潜力的策略。
FLASH放疗的生物学机制
FLASH放疗的机制目前仍处于研究阶段，但已有多种理论提出，试图解释其独特的生物学效应。主要的假设包括氧气耗竭假说、自由基假说、免疫保护假说和DNA完整性假说。
氧气耗竭假说
此假说认为，超高剂量率的放疗使得细胞内的氧气迅速被消耗，从而形成低氧环境，进而增强了正常细胞对辐射的抵抗能力，减少了DNA损伤。
自由基假说
该假说提出，FLASH放疗下，过氧自由基的产生与重组会影响辐射对正常组织的损伤，同时对肿瘤细胞的杀伤作用较为明显，保护了正常细胞免受过度损害。
免疫保护假说
研究表明，FLASH放疗对免疫细胞的影响与常规放疗有所不同，它能够减少循环免疫细胞的辐射杀伤，帮助维持免疫系统的功能，增强肿瘤免疫反应。
DNA完整性假说
这一假说认为，FLASH放疗在短时间内造成的DNA损伤相较于常规放疗较为复杂，这种损伤模式有助于减少正常细胞的免疫炎症反应，从而达到保护正常组织的效果。
FLASH放疗与免疫治疗的联合机制
FLASH放疗的独特之处在于其超高的辐射剂量率，通常为40 Gy/s或更高，这种高剂量辐射在极短的时间内传递到肿瘤和正常组织，通常在1秒钟内完成。FLASH放疗具有以下几种独特的生物学效应，形成了其与免疫治疗联合应用的基础。
1、增强肿瘤免疫微环境（TIME）
FLASH放疗不仅能够直接杀伤肿瘤细胞，还能显著改变肿瘤的免疫微环境。研究表明，FLASH放疗能够提高肿瘤内免疫细胞的浸润，尤其是CD8+ T细胞，这些细胞能够识别并杀伤肿瘤细胞。此外，FLASH放疗通过破坏肿瘤血管并促进肿瘤抗原的释放，从而促进肿瘤免疫微环境的激活，将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，进一步增强免疫系统的反应。
2、保护免疫细胞
传统放疗由于对免疫细胞的高辐射敏感性，往往会造成免疫细胞数量和功能的下降，影响免疫治疗的效果。然而，FLASH放疗由于其快速的辐射给药方式，相对较少地影响循环免疫细胞的功能和数量，从而保留了免疫系统的完整性。这一保护作用使得FLASH放疗与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂）联合使用时，能够获得更好的抗肿瘤效果。
3、减轻免疫炎症反应
免疫检查点抑制剂（ICI）在联合放疗时，可能会引起免疫相关的不良事件（irAEs），如免疫性肺炎、肝炎等。FLASH放疗由于对正常组织的辐射损伤较少，有助于减轻与免疫治疗联合使用时可能出现的免疫炎症反应，从而降低治疗的副作用，增强治疗的安全性。
前临床研究案例：FLASH放疗与免疫治疗的联合
卵巢癌小鼠模型中的研究
在卵巢癌小鼠模型中，研究者发现，FLASH放疗与PD-1抑制剂联合使用，能够显著减少肿瘤负担，并增强CD8+ T细胞在肿瘤中的浸润。与常规放疗相比，FLASH放疗与免疫检查点抑制剂的联合应用能够更有效地控制肿瘤生长，并延长小鼠的生存期。
临床试验：FLASH放疗与免疫治疗的联合
目前 FLASH 放疗在癌症患者中的临床应用和转化实践较少。2019 年有第一例接受FLASH放疗治疗的临床案例，显示出良好的正常皮肤保护效应和有效的抗肿瘤反应，对晚期癌症患者姑息治疗有重要价值。
表1 FLASH放射治疗的临床试验
2022年首个将FLASH技术应用于癌症患者的临床试验 FAST-01试验，结果表明超高剂量率FLASH放疗在临床上可行，治疗效果和不良反应与传统放疗相似。基于此，FAST-02试验已获批，旨在评估质子 FLASH 治疗胸部骨转移的疗效和安全性等。
目前关于FLASH的其他临床试验仍在进行中，但 FLASH 放疗与免疫治疗联合的数据非常有限，仅有一项前临床研究，表明 FLASH 在与免疫检查点抑制剂联合使用时可能更安全有效，但该治疗方案尚未引入临床实践，未来需更多研究。
FLASH放射治疗与免疫治疗的联合应用为癌症治疗开辟了新的方向。FLASH放疗通过其超高剂量率和短时间内的辐射传递，不仅能够有效增强肿瘤杀伤效果，还能够保护正常组织，减少辐射相关的毒性反应，提升治疗的安全性与有效性。尤其是在免疫治疗中，FLASH放疗通过增强循环免疫细胞的数量和功能，激活肿瘤免疫微环境（TIME），并促进免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效，进一步优化了免疫治疗的抗肿瘤反应。此外，FLASH放疗在抑制炎症反应方面展现了巨大的潜力，可能有助于减轻放射治疗的副作用。
尽管这一联合治疗模式在临床转化中面临诸如剂量优化、治疗方案的不确定性、FLASH设备的可用性以及生物学机制的明确性等挑战，但初步研究成果为这一新兴治疗方法提供了重要依据。未来，随着研究的深入与技术的不断完善，FLASH放疗与免疫治疗的结合有望在癌症综合治疗领域产生更大的突破，并成为癌症治疗的一个核心战略，为患者提供更加精准和高效的治疗选择。因此，尽管目前仍需克服一些障碍，FLASH放疗与免疫治疗的联合应用无疑是癌症治疗领域未来发展的重要方向，值得更多的探索和深入研究。
参考文献：Wang Y, Qi S N, Bi N, et al. FLASH radiotherapy combined with immunotherapy: From biological mechanisms to blockbuster therapeutics[J]. Translational Oncology, 2025, 51: 102183.
图片来源：Wang Y, Qi S N, Bi N, et al. FLASH radiotherapy combined with immunotherapy: From biological mechanisms to blockbuster therapeutics[J]. Translational Oncology, 2025, 51: 102183.
编辑/作者：Ricker
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