磁共振引导自适应放疗在直肠癌中的应用前景

自适应放疗解决靶点移动问题

直肠属于盆腔器官，容易受小肠及结肠的蠕动、膀胱充盈变化、肠道气体等因素的影响。因此，直肠肿瘤原发病灶及OAR的精确判断是放射治疗计划制订中的难点 。除了盆腔器官运动引起的变化外，肿瘤还可能在治疗过程中消退，从而导致解剖学上的变化。有关研究提示，直肠癌患者接受nCRT后病灶退缩明显，平均缩小接近39%。CBCT引导的IGRT无法实时采集图像以追踪治疗过程中肿瘤位移的变化。

MRgRT技术的出现使每次治疗前获取实时MRI扫描成为可能，可以实现在线ART，减少治疗分次间和分次内的移动；并且MRgRT可于在线治疗时提供更清晰的图像，弥补了CBCT的局限性。Intven等的研究初步证实了在1.5 T MR加速器上对直肠癌实施ART具有可行性。此外，Boldrini等还利用MRgRT系统评估LARC患者直肠系膜运动，验证不同的直肠系膜区域在放疗治疗过程中分动度差异，发现上段直肠系膜在前方向上的动度最大。由此可见，采用MRgRT技术对直肠癌患者实施在线ART可以减少靶区的分次间和分次内移动，能够更好地实现直肠癌的精准放疗。

减少与治疗相关的不良反应

磁共振引导的在线ART通过获取每次治疗前患者的MRI，观察到摆位误差和靶区变化，从而在线修改放疗计划。利用这种技术，可以将大体肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）、临床靶区（cinical target volume，CTV）到计划靶区（planning target volume，PTV）的外扩边界调整到最合适的范围；通过图像信息反馈制订个体化的治疗计划，并在必要时修改治疗计划。理论上，较小的GTV/CTV到PTV边界会使周围OAR受到的剂量减少，降低与治疗相关的不良反应。采用普通放疗技术时，GTV/CTV外扩至PTV之间会常会产生10 mm的间隔，以适应靶点在分次间和分次内的移动。运用MRgRT技术可实现在线ART，减少PTV的外扩边界。为了确定PTV边缘缩小的确切距离，Ingle等进行了一项单臂临床研究，结果表明使用1.5 T MR加速器治疗直肠癌时，PTV边缘可缩小至3~5 mm。Kensen等研究发现，MR加速器治疗直肠癌患者过程中，通过在线重新计划后可能会减少PTV边缘的30%~50%，并且也降低了肠道的剂量。Castelluccia等通过0.35 T MR加速器对LARC患者进行放疗后发现肿瘤消退良好，且没有观察到3~5级不良反应。MOMENTUM研究也表明所有在MR加速器上治疗的患者并未因每次高磁场MRI扫描而中断治疗，也未观察到与放疗相关的4~5级急性不良反应。此外，近期公布的MOMENTUM研究结果表明，1.5 T MR加速器短程放疗的直肠癌患者接受随访1年后，与疾病相关的症状有所改善，并且仅2例（1.7%）患者出现了3级以上的放疗相关不良反应。MRgRT可以通过在线ART缩小PTV的边界，降低OAR的剂量，从而减少放疗不良反应。

靶区剂量递增的可行性

Appelt等建立了直肠癌的放疗剂量与肿瘤消退之间的剂量-反应曲线，结果显示两者之间具有高度相关性。同样，Hall等研究表明，增加新辅助放疗剂量可显著降低肿瘤分期并提高直肠癌患者的病理完全缓解率。但是，传统放疗技术给直肠癌放疗剂量的增加带来了挑战。CBCT由于软组织分辨率低而无法更好地识别肿瘤组织，且由于每天直肠和膀胱充盈度的不同导致肿瘤位置的变化，从而需要更大范围的靶区，这可能增加治疗区域的不良反应，从而限制了直肠肿瘤的总剂量。MRgRT为直肠癌靶区剂量递增提供了新的机会，可根据每天实际的影像解剖图像监测肿瘤及OAR，实时调整放疗方案。Bonomo等研究证明，1.5 T MR加速器可进一步应用于直肠癌患者放疗的安全剂量递增。Eijkelenkamp等通过在1.5 T MR加速器上对直肠癌进行靶区剂量递增策略研究时，发现治疗时间越短，覆盖GTV移动所需的边缘越小。此外，Kensen等研究表明形状自适应（adapt to shape，ATS）比位置自适应（adapt to position，ATP）需要的边缘更小，为靶区剂量递增的首选模式。Boeke等的研究也表明，为实现器官保留，在1.5 T MR加速器上对直肠癌患者进行每周自适应靶区剂量递增的方案具有可行性，并且肿瘤完全反应率高，不良反应有限。总之，MRgRT技术可以准确识别靶区及OAR，为靶区剂量递增开辟了新途径，并有望让更多患者实现器官保留（ 表2 ）。

磁共振引导的放射治疗的工作流程

这部分将介绍本研究小组使用1.5 T MR加速器对直肠癌进行放射治疗的具体过程（ 图1 ）。

图1 1.5 T MR加速器对直肠癌进行放疗的流程图

（1）放疗前准备工作：患者留置导尿管，真空垫固定并取仰卧体位后，注入100~200 ml生理盐水以保持膀胱充盈。然后，进行定位CT扫描（飞利浦16排Brilliance ^TM大孔径CT）及1.5 T MR加速器的MRI扫描；采用伊诺特TRIPLE BLACK文身料在体中线上取两点（防止患者治疗摆位时有旋转角度）和两侧各一点进行皮肤标记，保证患者以后摆位时的一致性。将CT与MRI图像进行融合后进行靶区勾画，放疗物理师制作参考计划，医生审核计划后，物理师再进行剂量验证。

（2）在线进行放疗流程：患者完成摆位后，向膀胱注入100~200 ml的生理盐水。进行第一次MRI扫描后，导尿管被打开以排空膀胱。将第一次MRI与参考计划图像进行配准，放射治疗医师根据配准结果修改靶区和OAR。磁共振加速器提供ATP和ATS两种治疗模式：在靶区形态不发生改变，只是位置发生变化的情况下，不修改靶区与OAR，在线微调参考计划，选择ATP模式；而在靶区形状易发生变化的情况下，修改靶区与OAR，在参考计划基础上重新进行优化，选择ATS模式。在线计划调整完成后，医师进行快速审核后，物理师进行在线计划验证。然后，再次注入等量生理盐水以充盈膀胱，获取第二次MRI，进行靶区和OAR的位置验证；随后执行计划，在开始放疗的同时打开MRI运动监控，以实时观察肿瘤位置，确保在治疗期间不会因患者状态变化而导致脱靶情况。治疗结束后打开导尿管以排空膀胱。在线自适应放疗的分次间动度示例见 图2 。

图2 直肠癌患者使用1.5 T MR加速器放疗的大体肿瘤体积（GTV）和膀胱放疗分次间动度示例

注：1F~5F分别表示患者第1~5次放疗

导尿管控制放疗过程中膀胱容积技术的应用

膀胱是直肠癌放疗中重要的剂量限制性器官之一，其充盈控制具有重要临床意义。原因主要基于以下三点：首先，充盈膀胱可显著降低其受照剂量，从而减少放射性损伤；其次，充盈膀胱可推移部分肠道，从而降低肠道受照剂量；最后，保持膀胱充盈有助于放疗期间的管理，减少因分次间膀胱体积变化导致的靶区位置偏差。尽管在1.5 T MR加速器上对直肠癌进行ART可避免治疗的分次间运动，但由于在线ART流程复杂，患者需长时间保持膀胱充盈，而这依然充满挑战。长时间膀胱充盈不仅会增加患者主观不适感，甚至可能导致部分患者因无法坚持而最终治疗失败；此外，随着在线治疗时间延长，患者膀胱体积逐渐增加，其大小和形状的变化可能影响靶区及OAR的位置精度，从而增加OAR不良反应风险并降低靶区处方剂量的覆盖率。

为了解决上述问题，本研究小组采用导尿管控制膀胱容积技术，以提升治疗的准确性和稳定性。该技术的优点主要包括：①在治疗当天，通过导尿管向膀胱内注入适量生理盐水使其充盈，完成首次MRI扫描后排空膀胱，待放疗前再次注入等量生理盐水，第二次MRI扫描验证无误后进行治疗。这可让患者在线治疗时不需要长时间保持膀胱充盈，减少患者不适感。②保持膀胱容积治疗前后的一致性，减少因膀胱运动而引起靶区的不确定性，提高处方剂量的覆盖率，减少PTV的外扩及周围正常组织的放射性不良反应。

导尿管控制膀胱容积技术也可能存在以下局限性：①增加了治疗的复杂性，每次治疗时间平均延长4~10 min；②安置导尿管给患者带来不适感；③安置导尿管可能增加尿路感染等并发症的风险。本研究小组目前开展的直肠癌患者短程MR加速器放疗临床研究（ChiCTR2200066827）的初步结果提示，38例入组患者中有2例因安置导尿管出现并发症，但经过治疗后均好转，顺利完成放疗。此外，本研究小组也验证了在1.5 T MR加速器上对直肠癌患者进行ART时，采用导尿管控制膀胱容积技术有助于确保剂量学的准确性。鉴于上述因素，考虑到MRgRT技术在线ART治疗的时间较长，同时采用导尿管控制膀胱容积技术，可能会进一步增加治疗的复杂性以及并发症的风险。因此，建议导尿管控制膀胱容积技术仅限于治疗分次较少的大分割放疗。

磁共振引导的放射治疗的挑战和缺点

尽管MRgRT技术在直肠癌治疗方面相对于传统放疗技术具有许多潜在优势，但也存在一些局限性。首先，MRgRT需要高度复杂的物理系统和基础设施，包括必须使用无金属治疗室、相对昂贵的硬件，以及经验丰富的放射治疗医生、医学物理师、放疗技术人员之间的紧密合作。其次，经济成本与普通直线加速器相比，MRgRT的治疗成本较高。由于在线MRI扫描及计划调整，患者在治疗床上需保持较长时间静止状态。再次，磁共振加速器因其构架的空间限制影响了治疗床移动范围，这可能阻碍多射束角度、多方向移动治疗床的技术实施。最后，有研究报道MRgRT可能由于电子回旋效应影响肠腔内放疗剂量分布，会产生大小和位置不同的热点。将来需要进一步优化治疗流程和时间，根据患者基础情况选择适合接受MRgRT的患者，研发新一代磁共振加速器。

未来研究方向

对放射组学和个体化医疗的影响：MRgRT技术的出现丰富了肿瘤学治疗的新领域。MRgRT系统生成的MRI将产生一个庞大的数据集，可用于构建放射组学模型来预测直肠癌患者的治疗敏感性。研究表明Delta放射组学方法在预测直肠癌治疗效果方面表现良好，通过对MRgRT治疗过程中的图像进行量化分析能够成功预测临床和病理完全缓解率，这为直肠癌治疗提供了一种创新的个体化医学方法。放射组学提供了一条新途径，即从MRI中提取高维定量特征，划分肿瘤表型信息并建立模型，以准确预测nCRT后的肿瘤反应和预后生存情况。

因此，将来的研究还可以继续探索利用MRgRT系统在治疗前及治疗过程中获得的成像特征来预测患者的放射敏感性，从而调整放疗方案，为患者的个体化治疗提供新的选择。