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近期，由广东省人民医院、广东省肺癌研究所，吴一龙教授精心筹备的一年一度的肺癌领域年终盛会在河南郑州圆满落幕。在此次盛会上，吴一龙教授与国内多位肺癌领域的领军专家齐聚一堂，共同回顾了2024年肺癌研究领域取得的显著成就和最新进展。
本文整理了吴一龙教授在《2024肺癌大事件》报告中“肺癌四大临床研究”的部分，以飨读者！
吴一龙教授
吴一龙
肿瘤学教授
博士生导师
IASLC杰出科学奖获得者
广东省人民医院（GDPH）终身主任
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国临床肿瘤学会(CSCO)前任理事长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT）会长
中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席
国际肺癌研究会(IASLC)理事会(BOD)核心成员
国际分期委员会前委员
欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表
LAURA研究
Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌治疗新模式
LAURA研究是全球首个针对EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）III期不可切除NSCLC患者，在CRT后使用奥希替尼进行巩固治疗的国际多中心、随机对照、双盲III期临床研究。
研究设计
该研究涵盖了15个国家的145家中心，共纳入了216例EGFR敏感突变（III期不可切除NSCLC）患者，这些患者在根治性放化疗后未出现疾病进展。患者以2:1的比例随机分配到奥希替尼组和安慰剂组，接受巩固治疗直至疾病进展、死亡或因其他原因停止治疗。疾病进展后，两组患者均可选择接受奥希替尼作为后续治疗。主要研究终点为BICR评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、中枢神经系统（CNS）PFS和安全性。
研究结果
无进展生存期（PFS）：奥希替尼组的中位PFS（mPFS）为39.1个月，安慰剂组为5.6个月，疾病进展风险降低84%。研究者评估也显示奥希替尼组mPFS为38.9个月，优于安慰剂组的7.3个月，疾病进展风险降低81%。
亚组分析：所有预设亚组患者均能从奥希替尼治疗中获益，尤其是亚裔和中国患者。
客观缓解率（ORR）：奥希替尼组为57%，安慰剂组为33%。
疾病控制率（DCR）：奥希替尼组为89%，安慰剂组为79%。
中位缓解持续时间（ DoR）：奥希替尼组为36.9个月，安慰剂组为6.5个月。
奥希替尼巩固治疗在肿瘤缩小、疾病控制和疗效持续时间方面均优于安慰剂，显示出显著的临床优势。
LAURA研究结果对临床实践产生了显著影响，其重要性显而易见。但是要关注两个关键问题：
1. 在同步放化疗期间，有多少患者出现了疾病进展，因而无法接受奥希替尼的巩固治疗？这些患者的后续治疗方案该如何？
2. 研究显示，III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者需持续用药直至疾病进展，这与传统认为的III期NSCLC可治愈的观念有所不同。
此外，中国的POLESTAR研究进一步探索了EGFR突变的III期不可切除NSCLC患者使用阿美替尼作为巩固维持治疗的可能性，并在中国患者中验证了LAURA模式的有效性。
——吴一龙教授
ADRIATIC研究
Ⅲ期小细胞肺癌治疗新模式
这是一项III期、随机对照、双盲的全球多中心临床研究，旨在评估度伐利尤单抗在LS-SCLC患者完成cCRT后作为巩固治疗的疗效。研究历时三年，纳入了来自亚洲、欧洲及南北美洲19个国家164个中心的730例患者，其中亚裔患者占比接近50%，包括中国患者120例。
研究设计
研究纳入标准包括：18周岁以上、I-III期SCLC（I/II期为无法手术）、WHO体能状态评分良好（0或1分）、一线同步放化疗（接受4个周期以铂类及依托泊苷方案化疗并联合同步放疗）、完成cCRT后未出现疾病进展。主要排除标准包括：广泛期SCLC、发生过≥2级非感染性肺炎、接受序贯CRT治疗LS-SCLC的患者（放疗与化疗无重叠）。患者随机分配至三个治疗组：度伐利尤单抗（1500mg）联合安慰剂组、度伐利尤单抗（1500mg）联合曲美单抗（Tremelimumab，CTLA-4抑制剂，75mg）组，以及双安慰剂组。各治疗组每4周接受一次给药，直至疾病进展或出现不可耐受的副反应（最多2年）。研究的主要终点为度伐利尤单药相较于安慰剂组的无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）
研究结果
OS：度伐利尤单抗组的中位OS为55.9个月，而安慰剂组为33.4个月，中位OS延长高达22个月，风险比（HR）为0.73，P值为0.01。
PFS：度伐利尤单抗组的中位PFS为16.6个月，而安慰剂组为9.2个月，中位PFS的延长长达7个月，HR为0.76，P值为0.02。
亚组分析：对于OS及PFS而言，包括年龄、性别、种族、疾病分期、联合使用的铂类药物种类、cCRT方案的不同以及是否曾接受预防性脑放疗等因素，均未对度伐利尤单抗组的生存获益产生显著影响。
ADRIATIC 研究的成功实现了双终点阳性，为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者在接受放化疗后采用免疫巩固治疗提供了新的治疗模式，这一成果不仅补全了小细胞肺癌的治疗版图，也是近30年来该领域治疗方式的重大突破。SCLC治疗领域同样面临着两个关键问题：
其一是在免疫治疗时代，对于可切除小细胞肺癌，是否可以通过手术与免疫治疗的联合应用来提升治疗效果，这一问题需要进一步的研究和探索。
其二是与LAURA研究相似，该研究约有25-30%的患者因同步放化疗失败而被排除在研究之外。这引发了对于如何优化这部分患者治疗方案的讨论，需要进一步探索和研究以改善这些患者的治疗效果。
——吴一龙教授
CROWN研究
5年无进展生存---肺癌慢病化的典范
CROWN研究是一项国际、多中心、开放标签、III期临床研究，旨在评估洛拉替尼 vs 克唑替尼在初治的晚期ALK+NSCLC患者中的疗效与安全性。
研究设计
共纳入296例既往未接受过相关治疗的ALK+晚期NSCLC患者，入组患者按照1：1比例随机分组接受洛拉替尼100mg，每日一次（n=149）或者克唑替尼250mg，每日两次（n=147）口服。主要终点为独立评审委员会评估的PFS，次要终点包括研究者评估的PFS、独立评审委员会评估的ORR和颅内ORR（IC-ORR）、总生存期（OS）、安全性等。
研究结果
最新5年随访数据显示：
中位随访时间：洛拉替尼组60.2个月，克唑替尼组55.1个月
中位PFS：洛拉替尼组未达到，克唑替尼组9.1个月（HR=0.19）
5年PFS率：洛拉替尼组60%，克唑替尼组8%
基线伴脑转移患者的颅内ORR：洛拉替尼组92%，颅内CR率58%
基线无脑转移患者的5年无颅内进展率：洛拉替尼组96%（HR=0.05）
一种药物能使晚期肺癌患者生存超过五年，这标志着肺癌已成为慢性病。在CROWN研究中，超过半数患者实现了5年无进展生存，这一成果在晚期肺癌治疗领域是前所未有的，甚至之前被认为是不可能的。随着CROWN研究的持续随访，我们期待看到更长期的数据发布，以进一步验证这种治疗方法的持久效果。
——吴一龙教授
HARMONi-2 研究
可能颠覆NSCLC治疗格局的研究
HARMONi-2研究是一项随机、双盲、III期临床试验，旨在比较依沃西单抗与帕博利珠单抗作为一线治疗在PD-L1阳性晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。
研究设计
该研究纳入了既往未接受过系统性治疗且EGFR/ALK阴性、PD-L1 TPS≥1%的IIIB-IV期NSCLC患者。入组患者以1:1的比例随机分配至依沃西单抗组或帕博利珠单抗组，并分别接受依沃西单抗20 mg/kg Q3W（每3周一次）或帕博利珠单抗200 mg Q3W治疗，直至病情进展、发生不可耐受的毒性或持续至多24个月。
研究的主要终点为独立放射学审查委员会（IRRC）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的无进展生存期PFS、客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DoR）至缓解时间（TTR）和安全性；探索性分析包括生活质量（QoL）。
研究结果
PFS：在意向治疗（ITT）人群中，依沃西单抗组的中位PFS为11.14个月，而帕博利珠单抗组为5.82个月，显示出依沃西单抗组在PFS上的显著优势（HR=0.51，P＜0.0001）。
ORR：依沃西单抗组的客观缓解率为50.0%，相比之下帕博利珠单抗组为38.5%，表明依沃西单抗在提高客观缓解率方面更为有效。
DCR：依沃西单抗组的疾病控制率为89.9%，而帕博利珠单抗组为70.5%，进一步证实了依沃西单抗在疾病控制方面的优越性。
亚组分析：在不同的亚组分析中，依沃西单抗组的PFS改善在各个亚组中均优于帕博利珠单抗组，包括年龄、性别、吸烟状态、是否有肝或脑转移，以及疾病的远处转移状况。
安全性：依沃西单抗的整体安全性优异，与既往相关研究保持一致，未发现新的安全性信号。
依沃西单抗作为一种新型双特异性抗体，可能成为PD-L1表达阳性晚期NSCLC患者一线治疗的新选择，并有可能颠覆当前的治疗格局。
HARMONi-2研究是针对PD-1抑制剂帕博利珠单抗的头对头研究，对非小细胞肺癌的治疗格局产生了重大影响。然而，该研究PD-L1表达1%-49%的患者中，因对照组未使用标准治疗方案，引发了争议。此外，尽管主要研究终点为无进展生存期（PFS），但在免疫治疗领域，总生存期（OS）同样至关重要。PD-L1表达≥50%的患者显示出明显的生存获益，而对于PD-L1表达1-49%的患者，生存曲线虽接近，但尚无定论。因此，针对PD-L1表达≥50%的患者，全球临床试验已经启动，若研究成功，将对NSCLC的一线治疗产生深远影响。
此外，HARMONi-2研究结果的公布，引发了广泛的讨论，可能动摇自2018年以来免疫治疗的基础，并使NSCLC治疗格局进入新的争霸时代，目前，除了双抗药物之外，PD-1/L1抑制剂与其他药物的联合治疗、新型PD-1/L1抑制剂等也在这场竞争中全力以赴，“群雄逐鹿“，我们静候结果。
——吴一龙教授
总 结
LAURA研究和ADRIATIC研究在NSCLC和SCLC治疗领域取得了突破，为患者提供了新的治疗选项，有效地填补了治疗空白。CROWN研究的长期随访结果卓越，确立了其在后续研究中的领先地位，堪称“最佳”研究。HARMONi-2研究挑战了PD-1/L1抑制剂的现有地位，有望重塑NSCLC的治疗格局，“更优”实至名归。
内容来源：医悦汇
编辑：Ricker
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