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非小细胞肺癌（NSCLC）是全球发病率和死亡率最高的癌症之一，亟需寻找更加有效的治疗策略。非小细胞肺癌放疗联合免疫治疗中国专家共识(2024版)为放疗联合免疫治疗的临床应用提供了科学依据和规范化指导，推动了这一创新疗法在NSCLC中的广泛推广。
本文结合专家共识，重点分析了放疗与免疫治疗联合应用的生物学机制及其临床效果，特别是放疗通过促进T细胞浸润和重塑肿瘤免疫微环境，增强免疫治疗的反应性。通过探讨放疗联合免疫治疗在特定患者群体中的临床优势，尤其是在治疗晚期和难治性肺癌方面展现出较强的疗效。分析放疗免疫联合治疗在非小细胞肺癌中的应用潜力及其未来发展的重要性，为临床实践提供了指导，为未来的研究与个体化治疗策略的优化奠定了坚实的基础。
文章作者：张海鸽
医学博士
复旦大学博士后
硕士研究生导师
河南科技大学第一附属医院放疗科
副主任医师 科研主任
意大利安科纳总医院访问学者
《临床与病理杂志》青年编委 , AME杂志审稿人，《食管疾病》杂志编委兼审稿人
主持国家自然科学基金1项，河南省科研项目2项，洛阳市科研项目1项
获第七届洛阳市青年科技奖，洛阳市第八批学术技术带头人
河南省教育厅学术技术带头人
中国肿瘤放射治疗联盟第一届放射免疫青委会常委
河南省临床肿瘤学会近距离放疗专业委员会副主委
河南省临床肿瘤学会鼻咽癌专业委员会常委
河南省老年学会放疗专业委员会常委
放疗联合免疫治疗的背景与基础
我国是全球肺癌发病和死亡的重灾区
我国肺癌发病形势严峻，2022 年新发肺癌病例达 106.06 万人，死亡病例达 73.33 万人，这凸显了探索更有效治疗策略的紧迫性。放疗联合免疫治疗的发展经历了漫长历程，从早期的探索到如今多种研究证实其在 NSCLC 治疗中的潜力。
放疗联合免疫治疗在肿瘤治疗的探索
放免联合治疗在某些人群上已显示出令人鼓舞的疗效，为后续放免联合探索打下坚实基础
放疗与免疫治疗联合应用的理论基础
放疗和免疫治疗之间存在相互作用
放疗可增加T细胞浸润，重塑肿瘤免疫微环境，促进趋化因子和炎症因子的释放
免疫治疗可以阻止放疗引起的免疫抑制作用，改善组织缺氧，增加放疗敏感性
放疗与免疫治疗在不同分期的肺癌治疗中均具有重要地位
在 NSCLC 的不同分期，放疗联合免疫治疗均具有重要意义。早期肺癌旨在治愈，联合治疗可降低远处转移风险；局晚期肺癌期望提高生存率，放化疗后序贯免疫治疗已成为部分患者的标准选择；转移性肺癌则追求提高生活质量，放疗联合免疫治疗也在探索中显示出一定优势。
放免联合治疗带来的新挑战
放免联合治疗带来的新挑战包括免疫治疗疗效预测标志物不确定且动态监测困难、放射治疗靶区设计受放疗与免疫相互作用影响且需个体化但面临诸多阻碍、传统疗效评价标准不适应免疫治疗特点而新评价标准应用存在问题、联合治疗毒性反应增加、放疗剂量分割与免疫治疗时机需优化等多方面。
证据质量分级和共识推荐强度分级
NSCLC放疗联合ICIs治疗的应用现状
不可手术切除或拒绝手术的早期 NSCLC
首选治疗方案及研究依据
对于此类患者，尤其是 I 期，首选 SBRT（SABR）。I - SABRⅡ 期临床试验对 18 岁及以上、符合特定分期且不适合或拒绝手术的 NSCLC 患者进行研究，试验组采用 SABR + 纳武单抗，对照组为 SABR。
治疗效果显著
结果显示，I - SABR 显著提升了早期 NSCLC 患者的 4 年 EFS（从 53％提高至 77％），ORR 从 60％提高到 80％，中位 OS 从 36 个月延长至 48 个月。联合治疗组 3 级不良反应发生率为 15％，主要为疲劳和肌肉疼痛，未报告 4 级及以上不良反应，耐受性和安全性较好，表明 SABR 联合 ICIs 是早期 NSCLC 一种有效的治疗选择。
不可手术切除 III 期 NSCLC
标准治疗模式的确立及研究成果
PACIFIC、GEMSTONE - 301 等研究使得放化疗后 PD - L1 单药巩固治疗成为不可手术切除 III 期 NSCLC 的标准治疗。如 PACIFIC 研究中，度伐利尤单抗巩固治疗显著延长了患者的 PFS（16.9 个月 vs 5.6 个月）和 OS（47.5 个月 vs 29.1 个月）。
存在的争议与未解决问题
然而，对于 PD - L1 低表达患者能否从中获益不明确，且在免疫治疗的最佳入局时机、持续时间、能否去化疗 / 调放疗等方面仍存在诸多争议。
晚期NSCLC中，放疗联合ICIs治疗的探索
NSCLC放疗联合ICIs治疗的临床实践指导
SABR联合ICIs在早期和孤立性复发NSCLC中的应用
指南推荐
非小细胞肺癌临床实践指南(CSCO 2023年）
NCCN肿瘤学临床实践指南 ：非小细胞肺癌
研究：Stereotactic Ablative Radiotherapy With or Without Immunotherapy for Early-Stage or Isolated Lung ParenchymalRecurrent Node-Negative Non-Small Cell Lung Cancer: An Open-Label, Randomized, Phase 2 Trial （I - SABRⅡ期临床试验）
入组人群: 18岁及以上、ECOG评分0～2分、符合AJCC 8th I A～I B期（肿瘤大小 ≤ 4 cm，N0M0）、ⅡA期（肿瘤大小 ≤ 5 cm，N0M0）或 ⅡB期（肿瘤大小> 5 cm，≤ 7 cm，N0M0）以及孤立性肺部肿瘤复发（肿瘤大小 ≤ 7 cm）的NSCLC患者，尤其是不适合或拒绝手术的患者
治疗方案：
试验组：SABR + 纳武单抗 （n = 66）
对照组：SABR （n = 75）
生存结果：I-SABR vs SABR，早期NSCLC患者的4年EFS从53％提高至77％，ORR从60％提高到80％，中位OS从36个月延长至48个月；联合治疗组的 3 级不良反应发生率为15％，主要为疲劳和肌肉疼痛，未报告4级及以上不良反应，显示了相对较好的耐受性和安全性。
结论：说明SABR联合ICIs的治疗策略较单独使用SABR更能提高ORR和长期生存率，是早期NSCLC一种有效的治疗选择。
热点问题
I+SABR 最佳放疗剂量、治疗时序以及ICIs维持治疗时长
EGFR/ALK野生型不可手术或拒绝手术的早期NSCLC，可根据基因检测结果、肿瘤大小、ECOG评分及合并疾病，有选择地采用SABR联合ICIs治疗。
中央型、存在敏感型基因突变、伴有严重内科疾病的NSCLC需谨慎选择
建议开展临床研究评估不同放疗剂量和治疗时序对治疗效果
专家共识
对于不可手术切除或拒绝手术的早期或肺部孤立性复发的NSCLC患者，SABR联合ICIs治疗较单独SABR治疗更具临床获益优势，不良反应可控，推荐在临床上选择性应用。
放化疗联合 ICIs 维持治疗在 Ⅲ 期不手术切除NSCLC中的应用
证据评价与推荐意见
对于不可手术切除的III期NSCLC患者，同步放化疗后的免疫巩固治疗在多数情况下可带来临床获益，不能耐受同步放化疗的患者，推荐序贯放化疗或单纯放疗后的免疫巩固治疗；存在EGFR突变的患者，推荐同步放化疗后使用奥西替尼巩固治疗。
证据级别：1级，
推荐等级：强推荐
SBRT联合ICIs在转移性NSCLC中的应用
COSINR研究 : 评估多位点SBRT联合伊匹木单抗+纳武利尤单抗一线治疗转移性NSCLC的安全性和有效性 (I期)
研究方法：未经治疗的患者（ECOG评分为0-1）接受1-4次SBRT治疗。并非所有的转移灶都接受放射治疗，大于65cc的病灶接受部分照射。允许存在脑转移病灶的患者入组，但转移灶＞3mm的患者在入组前需接受治疗。SBRT的剂量因解剖部位而异，范围从30-50Gy，分为3-5个疗程。患者在接受SBRT治疗的同时或在放射治疗完成后最多7天内同时接受第一周期的ipi/nivo治疗。免疫治疗持续进行最多两年或直到出现疾病进展。根据临床判断，允许患者在疾病进展后继续接受治疗。
COSINR研究主要有两个特点：
（1）采用的免疫治疗是两种免疫检查点抑制剂的联合治疗，免疫药物为伊匹木单抗（CTLA-4抗体）和纳武利尤单抗（PD-1抗体）；
（2）可接受1-4个等中心SBRT，而不是只对单个病灶放疗。
结果：ORR 54.2%,mPFS 5.7个月，mOS 34个月。
COSINR研究共有75例患者入组，初步研究结果正如其结论所描述的：多部位 SBRT＋双免疗法在NSCLC
一线治疗中显示出良好的耐受性。在PD-L1表达阴性人群中，总生存OS结果令人鼓舞（中位OS为34个月）。
证据评价与推荐意见
专家共识：对于转移性NSCLC患者，SBRT与ICIs 联合使用在局部和远处病灶控制方面显示出潜在优势，建议对该类患者群体进行选择性应用，适合的患者可考虑多病灶SBRT联合ICIs。
证据级别：4级
推荐等级：强推荐
NSCLC放疗联合ICI治疗疗效评估标准及建议
放疗疗效评估RECIST1.1
ICIs治疗后可能出现非典型反应：假性进展、超进展
RT+ICIs疗效评估采用iRECIST作为治疗效果评价模式，也可采用iPERCIST标准
影像学无法有效评估时，建议结合患者临床症状、肿瘤标志物、肿瘤突变负荷TMB、循环肿瘤DNA ctDNA等多种评价方式协同
技术均一，必要时活检
假进展现象往往会随治疗继续而逐渐消退，建议4-8周后（不超过12周）复查影像排查，确认假进展，即使是严重并发症，对症缓解后要继续维持免疫治疗并进行个体化管理
超进展通常预后不良，确认后应尽早做出对应决策，根据患者具体情况选择其他治疗方案，同时进行更频繁的临床和影像学检测，以确保即使调整治疗方案
证据评价与推荐意见
专家共识：NSCLC患者在放疗联合ICIs治疗过程中出现的非经典反应，建议在iRECIST和iPERCIST标准基础上，结合临床症状、肿瘤标志物、ctDNA等多种评价方式进行鉴别，无法准确区分时，推荐活检进一步评估。
NSCLC放疗联合ICIs治疗的质量控制指导
NSCLC放疗联合ICI治疗的放疗剂量建议
放疗剂量：8-10Gy/F是目前被普遍认为能引起有效抗肿瘤反应的最佳剂量
SBRT/SRS + ICIs 较 CCRT + ICIs ORR显著提高，PD-L1低表达组PFS明显延长，SBRT可能通过重塑免疫微环境提高ICIs疗效
放疗分割模式：周围型肺癌1-5F vs 3-10F；中央型及超中央型NSCLC，增加分割次数和降低单次分割剂量，需要保证BED＞100Gy
SBRT+ ICIs 协同效应，强化照射区域以外的抗肿瘤反应，但放免联合模式不明确，建议开展临床研究探索应用时机、放疗靶区、剂量设定、分割模式、优势人群和生物标志物的选择等
证据评价与推荐意见
专家共识：建议周围型NSCLC采用3～10次分割模式。
中央型及超中央型肺癌需要增加分割次数和降低单次分割剂量。
接受ICIs患者较未接受ICIs患者的最佳照射剂量可能不同，建议对放射治疗分割方式、与不同ICIs联合的疗效、照射靶器官及靶病灶数目等因素，积极开展临床研究。
( 证据级别：2级，推荐等级：强推荐 )
NSCLC放疗联合ICIs治疗相关不良反应
评估及处置指导
NSCLC放疗联合ICIs治疗相关肺炎
NSCLC放疗联合ICIs治疗相关肺炎
风险因素——剂量体积直方图(dose and volume histogram，DVH）参数
DVH参数和RP风险之间的关联已在文献中得到证实。肺V5、肺V20与平均肺剂量(MLD)，以及肺V30、肺V25和肺V10等与RP风险存在较强关联。
IMRT较VMAT在肺V5、肺V10等低剂量段及MLD存在优势，VMAT在肺V20等高剂量段方面更有优势，而调强技术较三维适形放疗所致的RP风险更低。SBRT所致的RP总体发生率低，其中年龄和肿瘤体积是导致≥2级RP的重要危险因素，特别是肺V20和MLD对RP风险有显著影响。
检查点抑制剂肺炎CIP
非小细胞肺癌CIP的发生率高于其他肿瘤类型，高达7%~13%
图示为：使用PD-1和PD-L1抑制剂的所有级别和3-4级肺炎的发病率。
荟萃分析显示，PD-1抑制剂的任何级别肺炎发生率均显著高于PD-L1抑制剂。
与PD-L1抑制剂相比，使用PD-1抑制剂的3级或更高级别肺炎的发生率更高。
初次接受ICIs、多种ICIs联合治疗的CIP发生率更高
肺癌患者RP危险因素
证据评价与推荐意见
专家共识：NSCLC放疗联合ICIs治疗前应对RP和CIP发生风险予以个体化评估，结合放射技术参数、ICIs种类、免疫放疗时机、合并疾病以及联合药物的应用等进行多维度分析。对存在器官移植或活动性自身免疫疾病的患者，需慎重决策。
(证据级别：3级，推荐等级：强推荐)
NSCLC放疗联合ICIs治疗相关肺炎管理策略
RP及CIP的分级管理策略
诊断的及时性和准确性，病原学检测，多次培养无果可进行痰液/肺泡灌洗液宏基因组分析，警惕混合型感染
中重度RP或CIP，推荐使用糖皮质激素，使用及减量过程中需注意个体化调整原则；激素效果不佳使用免疫抑制剂
注意考虑糖皮质激素不良反应及对免疫功能的潜在影响
症状性RP，还应考虑营养、减轻全身炎症风暴、中医药、抗肺纤维化等支持治疗
证据评价与推荐意见
专家共识：NSCLC放疗联合ICIs治疗相关性RP及CIP的诊断，除影像学、常规检验等手段外，建议有条件的单位开展肺泡灌洗等侵入性诊断与宏基因组分析，以便与混合感染、机会性感染等相鉴别；对于中度至重症患者，应尽早开展多学科会诊讨论，进行包含糖皮质激素在内的综合救治手段。
( 证据级别：2级，推荐等级：强推荐 )
展 望
NSCLC放免联合治疗将朝着更精准和个体化方向发展
放疗将肿瘤转化为个体化原位疫苗，但由于肿瘤免疫微环境的异质性，其免疫介导效应的发生率较低，因此优化联合治疗的策略至关重要。
在PD-1耐药的NSCLC模型中，在SBRT联合PD-l治疗的基础上使用SHP2抑制剂克服免疫治疗抵抗并提高响应率
生物标记物PDL1、TMB、CD8+CTL浸润水平高和/Treg浸润水平低可能预示更好的放疗响应
人工智能技术能够整合和分析大量的基因组、生物标志物及临床特征等数据，从而更加精准地制定治疗方案
作者：张海鸽
参考文献：宋扬,王佩,许文婧,等. 非小细胞肺癌放疗联合免疫治疗中国专家共识（2024版） [J]. 中国癌症防治杂志, 2024, 16 (05): 505-515.
编辑：Ricker
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