肺癌骨转移治疗的研究进展

全身治疗

化疗

长期以来，传统化疗一直是肺癌骨转移患者的标准治疗手段，选择化疗方案时应考虑患者的全身状况和肿瘤的生物学特性。此类患者一线化疗的主要选择是以铂类药物为基础的双联方案，在临床上需根据患者耐受性和疾病特点进行调整。

靶向治疗

对于存在特定基因突变的肺癌患者，靶向药物是非常有效的治疗手段，常用的靶向药物有吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼、洛拉替尼等。最近一项研究发现，在全球范围内，亚洲肺癌患者的EGFR突变率较高（OR=2.25，95%CI为1.25~3.95，P=0.005）。既往研究显示，具有EGFR等驱动基因突变的肺癌患者骨转移发生风险更高，超过50%的EGFR突变患者会发生骨转移。对于EGFR突变的患者，靶向治疗是最优选择，靶向药物可通过调节骨髓基质细胞降低破骨细胞的分化，延缓肿瘤骨转移病灶的骨破坏，从而减少或延缓SRE的发生。

一项研究报道显示，接受吉非替尼治疗的肺癌骨转移患者的总缓解率为94%，并在治疗中产生了有益的骨硬化反应。Kanaoka等研究认为，奥希替尼在减轻肺癌骨转移时的肿瘤负荷方面具有很大的作用（治疗反应率为82%）。此外，一项肺癌骨转移小鼠模型研究还发现，奥希替尼可以消退EGFR突变小鼠模型的骨转移并重塑骨骼，提高小鼠长期生存率。

与单独使用靶向药物相比，靶向药物联合双膦酸盐治疗肺癌骨转移患者的中位无进展生存期（progression-free surival，PFS）更长（11.6个月比9.3个月 HR=0.68，P=0.009）。同样，Ko等研究发现，靶向治疗联合地舒单抗治疗肺癌骨转移，可以延长患者中位总生存期（overall surival，OS）（26.6个月比20.1个月，P=0.015），降低SRE发生率（HR=0.57，95%CI为0.34~0.94，P=0.027）。目前临床上倾向于靶向治疗联合骨改良剂治疗肺癌骨转移。

免疫治疗

免疫检查点抑制剂（immune checkpoimt inhibitor，ICI）在临床上已广泛应用于肺癌的治疗，Asamo等研究发现，ICI（包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗）抑制了晚期肺癌骨转移患者的骨转移进展（72.4%），其中最常用的ICI是帕博利珠单抗（55.2%）。

虽然有报道显示，肺癌骨转移表现出”冷”免疫特征，肺癌患者发生骨转移会减弱ICI在肺癌治疗中的疗效，但通过联合治疗，应用免疫调节剂和制定个体化方案等措施，可以在一定程度上改善肺癌患者的预后。

最近研究发现，RANKL通路具有一定的抗肿瘤作用与免疫调节作用，通过降低微环境对免疫细胞的抑制、促进T组胞活化，直接影响免疫组胞等多个途径调节肿瘤免疫微环境，与免疫治疗协同增效，提升骨转移患者免疫治疗疗效。

有研究报道显示，地舒单抗与ICI（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗、信迪利单抗或卡瑞利珠单抗）联合用于晚期非小细胞肺癌（non-small ell lung caneer，NSCLC）骨转移患者时，表现出协同抗肿瘤功效。Asamo等研究还发现，与仅使用ICI治疗相比，ICI和地舒单抗联合治疗可显著延长肺癌骨转移患者中位OS（16.0个月比25个月，P<0.001）。抗血管生成药物可以使血管正常化，减少肿瘤缺氧引起的免疫抑制性组胞因子IL6、1L-10和吲哚胺2,3-双加氧酶募集。一项临床研究根据接受ICI治疗的NSCLC骨转移患者有无抗血管生成药物治疗，分为试验组（ICI联合抗血管生成药物）和对照组（仅接受IC治疗）。结果显示，试验组具有更高的疾病控制率（disease control rate,DCR）（90.5%比68.6%，P=0.009）和更长的中位PFS（14.3个月比8.3个月，P=0.011）,并可降低SRE发生率。还有研究发现，与单独接受ICI（包括帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、纳武利尤单抗等）治疗的NSCLC骨转移患者相比，ICI与唑来膦酸联合治疗患者效果更好（中位PFS：5.4个月比28个月，HR=0.520，P=0.028；DCR：75.0%比51.7%，P=0.049）。Zhu等研究显示，ICI联合双膦酸盐可显著延长肺癌骨转移患者的中位PFS（5.1个月比2.1个月，P=0.0039）和OS（17.7个月比4.4个月，P=0.020)。

双膦酸盐

在肺癌骨转移患者中，双膦酸盐常与抗肿瘤药物联合使用，是骨改良的基础用药之一。

双膦酸盐可通过抑制破骨细胞活性，减少骨质吸收和增加矿化，阻止肿瘤转移引起的溶骨型病变、减少骨吸收、减轻骨痛及由骨转移所致的高钙血症及其他SRE。

临床上广泛应用的三代双膦酸盐如唑来膦酸、因卡磷酸、伊班磷酸在抗骨转移治疗中具有良好的效果，其中唑来膦酸是双膦酸盐中最重要、最有效的一类抗骨吸收药物，可有效降低SRE的风险。唑来膦酸可通过抑制RANKL-RANK通路和非经典通路，阻止巨噬细胞分化为破骨细胞；还可通过抑制甲羟戊酸通路诱导破骨细胞凋亡以及诱导ROS介导的细胞凋亡，从而抑制破骨细胞的分化。此外，唑来膦酸可通过抑制肿瘤细胞的增殖、活力、运动、侵袭和血管生成，诱导细胞凋亡以及与其他抗肿瘤药物协同作用治疗肺癌骨转移。

临床试验表明，唑来膦酸治疗伴骨转移的肺癌患者，可明显缓解骨痛，改善患者生命质量，提高远期生存率，降低SRE的发生率。有研究显示，唑来膦酸联合化疗（试验组）治疗肺癌骨转移患者的总有效率明显高于单纯化疗患者（对照组）（70.3%比51.4%，P=0.018），试验组骨痛缓解率优于对照组（94.6%比82.4%，P=0.020），试验组与对照组患者1、2、3年OS率分别为58.1%比43.2%、40.5%比29.7%、24.3%比13.5%，差异有统计学意义（P=0.033）。

RANK抑制剂

在恶性肿瘤骨转移的过程中，RANK-RANKL是关键通路，因而针对骨转移的治疗，靶向RANKL是一个很有潜力的治疗方向。地舒单抗是一种完全人源化的单克隆中和抗体，作为IgG2亚类免疫球蛋白，通过与RANKL竞争性结合，抑制RANK-RANKL-OPG信号通路的激活，从而抑制破骨细胞，减少细胞因子、钙离子等的释放，遏制骨转移灶增殖，防止过度骨转移和随后危及生命的并发症(如高钙血症)。除了抑制RANKL外，地舒单抗还具有直接或间接的抗肿瘤作用，其还可促进肿瘤细胞凋亡、抑制血管生成、降低血管内和血管外细胞迁移和侵袭，以及改变骨微环境。在NSCLC患者中，地舒单抗显示出降低SRE风险的趋势，与唑来膦酸相比，使用地舒单抗的患者首次出现SRE的时间延迟了8.2个月，发生SRE的风险降低了17%（P<0.001）。还有研究发现，地舒单抗不仅可降低肺癌骨转移SRE发生率（HR=0.57，95%CI为0.34~0.94，P=0.027），还可延长患者中位OS（26.6个月比20.1个月，P=0.015）。其他RANKL抑制剂如纳鲁索拜单抗是我国研发的全人源IgG4 RANKL抑制剂，其在临床中的应用还有待于进一步开展。

手术

外科治疗主要目的在于缓解疼痛、减轻或避免运动系统功能受损或脊髓受压引起的一系列并发症，预防或治疗病理性骨折，提高生命质量从而间接延长患者OS。

手术方式包括病灶刮除术、骨水泥填充术、内固定术等。骨转移的手术治疗通常仅用于有完全性病理性骨折或有病理性骨折倾向的病变，并且手术干预应符合治疗目的。在极少数情况下，患者表现出孤立性骨转移。对于肺癌和胸外区域单骨转移的患者，通常需根据预后因素（体能状态评分、转移次数）和疼痛程度进行个体化治疗。如果骨转移是原发部位以外唯一转移的部位，整块切除转移灶可使局部肿瘤控制最佳，持久缓解疼痛，并可延长患者OS。当肺癌N分期为N0-2或N3期（锁骨上淋巴结出现转移）行新辅助化疗后，行原发部位根治性切除术的同时可以行骨转移切除术；在某些情况下，骨转移瘤的切除可能先于肺切除术，如病理性骨折；如果存在继发于骨转移的严重慢性癌痛，干预措施的顺序包括切除骨肿瘤（在肿瘤学范围内），然后对肺癌进行手术治疗，联合或不联合新辅助化疗；在神经损伤(麻痹、瘫痪)的情况下，首先进行脊柱减压手术(M1b脊柱椎体减压术）,然后进行肺部手术。手术治疗后通常使用模块化假体进行重建。切除术后重建是维持术后功能和保持生命质量的最有效手段，可避免发生继发性损害。此外，还有研究发现，在肺癌骨转移患者中，接受原发肿瘤手术切除术后患者的预后明显优于未手术患者（5年肿瘤特异性OS率：24.3%比4.8%，P<0.001；5年OS率：21.7%比4.5%，P<0.001）。手术可以缓解肺癌骨转移患者的疼痛、恢复骨骼的稳定性和功能，提高患者生命质量，但手术风险较高，需严格掌握手术适应证。

放疗

放疗是肺癌骨转移的重要局部治疗手段。传统的外照射放疗可以缓解肺癌骨转移引起的疼痛；放射线可以杀死肿瘤细胞并使破骨细胞失活，抑制肿瘤的生长，从而稳定骨骼并减少对周围神经的压力效应。放疗还可有效杀伤血管内皮细胞，释放肿瘤抗原，激活免疫效应，提高机体疼痛阈值，减轻疼痛感受。临床研究发现，放疗联合ICI可提高肺癌患者的疗效和安全性。还有研究发现，与单独靶向治疗相比，放疗联合靶向治疗可延长肺癌骨转移患者的中位OS（36.3个月比21.0个月，P=0.01）和中位PFS（14.0个月比8.1个月，P=0.01)。

目前临床上对肺癌骨转移患者主张采用大剂量放疗治疗，可延长患者OS，缓解疼痛。

近年来，随着放疗技术的不断进步，如立体定向放疗能够精准照射肿瘤组织，减少对周围正常组织的损伤，提高治疗效果和患者的耐受性，与传统的外照射放疗相比，立体定向放疗允许每次提供更高的剂量，同时保留器官关键结构，已得到更广泛的应用，尤其是在寡转移环境中。