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放射治疗是当前恶性肿瘤的主要治疗手段之一。如何在提高放射治疗疗效的同时减少其不良反应仍然面临着巨大的挑战。纳米医学的进步为提高肿瘤放射治疗的疗效提供了可能。纳米材料不仅可作为放射增敏剂增强辐射能量，而且可作为纳米载体辅助治疗以对抗肿瘤的抗辐射性。这可能成为探索纳米颗粒放射增敏剂临床转化的新方向。
本文综述了基于纳米材料的放射治疗结合光热治疗肿瘤的方法，尤其是如何利用纳米材料来对抗肿瘤抗辐射反应，描述了这些协同疗法相互的增强作用，探讨了放射性纳米医学的潜在挑战和未来前景。
在目前恶性肿瘤的临床治疗中，大约50%的肿瘤患者在治疗过程中接受放射治疗，据估计放射治疗可占治愈性治疗的40%左右 。放射治疗主要分为外照射放射治疗（external beam radiation therapy，EBRT）和体内放射性核素治疗（internal radioactive isotope therapy，RIT）。EBRT在临床上已广泛用于治疗各种肿瘤（如乳腺癌、妇科肿瘤、肺癌、食管癌、前列腺癌、结直肠和前列腺肿瘤等）。RIT是通过微创方法将治疗性的放射性核素递送到肿瘤部位。例如，直接瘤内注射放射性核素和静脉注射含有肿瘤靶向配体的脂质体、抗体或纳米颗粒作为合适的肿瘤归巢载体 。在恶性肿瘤癌症的临床治疗中，近一半的患者会接受单独放疗或以放疗为基础的联合治疗。
然而，目前临床恶性肿瘤的放射治疗往往因多种因素的限制而未能达到理想的治疗效果。在EBRT时，肿瘤作为软组织，其辐射吸收率较低。这就导致在实际放疗过程中往往需要较高剂量的放射线才能产生足够的杀伤作用，这很可能会对正常组织造成损伤。同样，在RIT中，很可能对正常细胞和组织以及肿瘤细胞产生放射不良反应。此外，由于肿瘤细胞对放射治疗具有内在抵抗性，实体瘤的一些固有特征如肿瘤细胞的乏氧及弱酸性微环境导致肿瘤对放射治疗具有抵抗性。对于放射肿瘤学、物理学和放射生物学专家来说，在不损害正常组织的情况下增强和改善放射治疗的临床疗效是一个巨大的挑战 。
基于纳米技术的肿瘤放疗增敏机制
纳米技术作为一个新型研究领域将成为未来几十年治疗恶性肿瘤最有前景的研究方向之一。纳米材料因其独特的理化性质和易于化学修饰，被越来越多地用于相关研究中，克服肿瘤的放疗耐受性，最终实现放疗增敏。
纳米材料主要通过以下几个方面来提高肿瘤对放疗的敏感性：
①含有高原子序数元素的纳米材料在放射辐照下，通过光电效应、电离效应等作用，在肿瘤部位产生大量自由基等活性物质，损伤肿瘤细胞的DNA。
②纳米材料可以通过调节细胞周期，使肿瘤细胞处于G2/M期，对放疗更加敏感，从而增强放疗效果。
③纳米材料还可以通过抑制肿瘤细胞DNA自我修复机制，诱导辐射相关DNA损伤的积累，最终导致细胞凋亡。
④具有肿瘤靶向性作用的纳米粒子可以通过向肿瘤递送治疗性放射性核素或其他治疗药物（光热转换试剂、光敏剂）来改善RIT或实现放疗与其他治疗策略相结合的协同抗肿瘤。
⑤纳米材料还可以负载过氧化氢酶，诱导肿瘤内源性过氧化氢的分解，从而改善肿瘤部位的氧合，克服缺氧相关的放疗耐受性。例如，含有铋（Bi）、金（Au）、钡（Ba）、铂（Pt）等高原子序数元素的纳米材料对X射线具有较高的能量吸收系数，因此，它们可以作为敏化剂，在放疗期间更有效地将辐射能沉积在肿瘤内。此外，纳米材料还可以作为载体，通过主动或被动靶向作用将大量治疗分子输送到肿瘤中。因此，放疗和热疗、免疫治疗或其他疗法的联合抗肿瘤策略也可以实现增效作用。更有趣的是，纳米技术提供了多种调节实体瘤中肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）的新方法，这将有助于克服缺氧相关的辐射耐受性，从而提高放疗效率。
TME是实体瘤独特而重要的特征，光热疗法和光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）联合金或铂等纳米材料能够催化过表达的过氧化氢在TME中产生氧气，从而改善肿瘤酸性环境。同时，与纳米材料的结合可以大大提高光热转换的效率。此外，光热疗法（photothermal therapy，PTT）和放疗组合的纳米颗粒治疗肿瘤对身体的细胞毒性较低，不良反应较少，在肿瘤治疗中发挥重要作用 。
基于纳米技术热效应及联合治疗的肿瘤放疗增敏
光热疗法联合纳米技术的放射治疗
PTT利用近红外光吸收体产生的热量来消除肿瘤细胞，在过去几年中迅速发展用于治疗肿瘤。更重要的是，PTT产生的热量可以促进肿瘤血管舒张，增加肿瘤血液供应，改善缺氧，从而可以克服缺氧相关的辐射抗性。然而，由于PTT依赖一定的激光强度才能杀死深层肿瘤细胞，阻碍了其临床应用，而EBRT可以有效地控制深部肿瘤的进展，具有协同增效治疗效果。在DNA合成阶段，肿瘤细胞对PTT更加敏感，而放疗的治疗优势在于杀死有丝分裂期（例如G1期）的肿瘤细胞。因此，PTT和放疗相结合可以有效杀死不同阶段的肿瘤细胞。
此外，PTT还可导致多种DNA修复酶变性，从而显著抑制DNA辐射损伤的修复，增强RT的抗肿瘤作用。因此，EBRT联合PTT可以弥补其各自的缺陷。由于纳米材料的巨大进步，各种依赖于偶联光热剂的纳米材料，如贵金属纳米结构、过渡金属基材料、碳基材料和有机纳米材料，已被广泛应用于PTT和EBRT协同治疗。
最近，贵金属纳米粒子，例如金基纳米复合材料，由于其强大的近红外光吸收作用，已被广泛探索用于PTT和放疗的协同治疗。例如，Sun等将金纳米棒与肿瘤细胞膜包裹，形成新型纳米复合材料（nanocomposite materials），其在第二个近红外窗口期表现出优异的光热传递能力，可以提高肿瘤组织的局部温度并产生活性氧，从而有效杀死肿瘤。肿瘤细胞膜包裹的GNR@Mem可以在微环境中保持稳定，并具有靶向特定同源肿瘤细胞的能力。GNR@Mem调节的PTT和放疗联合治疗可显著抑制肿瘤组织的增殖，且体内无明显不良反应。在另一个例子中，Zhang等合成了一种新型纳米复合材料BiPt-叶酸修饰的两亲性聚乙二醇（amphiphilic polyethylene glycol，PFA），含有Pt元素的BiPt-PFA纳米复合材料具有很强的近红外吸收能力，可以产生光热效应。此外，这种合成的纳米复合材料可以增加肿瘤组织对X射线的吸收，消耗谷胱甘肽，并催化过氧化物分解产生氧气以缓解TME中的缺氧。因此，BiPt-PFA可作为介导微环境、促进肿瘤对光热疗法和放射疗法敏感的理想材料。
由于它的生热能力和X射线衰减系数，其他重金属基纳米复合材料，如Bi2Se和BiP5已被开发为协同热放射治疗的增强剂。例如Zhou等开发了一种有效的放射增敏剂，将其命名为杂多钨酸铋（BiP5W30）纳米团簇，含有高原子序数的元素Bi和钨（W）的BiP5W30纳米团簇可以增加谷胱甘肽的消耗，改善肿瘤组织缺氧，增加肿瘤组织中的X射线沉积，从而增强放疗疗效。还原氧化石墨烯（rGO）作为近红外光吸收剂，可以改善体内肿瘤血液灌注并产生光热效应，BiP5W30纳米团簇与rGO结合可能形成一种新颖有效的协同热放射治疗敏化剂。另一个例子，Chen等利用血小板膜来伪装介孔二氧化硅涂层的铋纳米棒，形成一种新型纳米复合材料（BMSNR@PM），血小板膜伪装可以赋予BMSNR@PM纳米复合材料免疫逃逸能力，增强对肿瘤组织的靶向能力。BMSNR@PM纳米复合材料具有很强的近红外吸收能力，可以产生光热效应，增强肿瘤组织的血液供应，从而提高RT效率。在荷瘤小鼠模型中，BMSNR@PMs和RT的协同治疗有效抑制了肿瘤组织的生长。Bao等将铪（Hf）簇和三价锰［Mn（Ⅲ）］-卟啉配体负载到纳米级金属有机框架中，形成新的纳米复合材料，含有类过氧化氢酶Mn（Ⅲ）-卟啉配体的fHMNM可以将过氧化氢降解为氧气，改善肿瘤组织缺氧，增强PTT和RT的敏感性。在小鼠肿瘤模型中，fHMNM调节的协同热放疗显著抑制肿瘤组织的生长，且无明显不良反应。
磁热疗法联合纳米技术的放射治疗
磁热疗法是一种非接触式治疗方法，主要通过交变磁场感应介质产生的热量来治疗肿瘤。最近，许多磁性纳米颗粒充当交变磁场的感应介体。例如Cao等制作了嵌入氧化石墨烯（graphene oxide，GO）-Fe3O4纳米复合材料的海藻酸盐基水凝胶结构，能够通过红外辐射抑制冰中结晶，通过GO产生热量，他们评估了干细胞水凝胶结构在近红外激光和交变磁场下的光热和磁热效应。Wang等制备了含有透明质酸和锰锌铁氧体磁性纳米粒子的嵌段共聚物胶束（聚乙二醇-嵌段-聚己内酯），透明质酸和CD44之间的受体-配体结合赋予这些合成纳米复合材料主动靶向富含CD44的肿瘤细胞的能力。在暴露于交变磁场期间，锰锌铁氧体磁性纳米粒子可以产生高温，从而增加肿瘤组织的血液供应，克服缺氧引起的放射抗性。这些合成的纳米复合材料具有同时产生磁热效应和放射增敏作用的能力，这一点已被实验证实。
基于放射治疗的三模式协同治疗
除了基于放射治疗的肿瘤双峰协同治疗外，三峰协同治疗是基于放疗、化疗、光动力疗法、PTT和免疫治疗等治疗手段之间的合作增量交互模式。由于高原子序数元素（I、Bi）的存在，人们发现亲水性碳质纳米颗粒（silica-supported hydrophilic carbonaceous nanoparticles，SHNPs）具有极强的辐射增敏性，同时由于氧碘化铋（BiOI）具有良好的光催化性能，SHNPs在X线照射下作为半导体，诱导光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）基于电子-空穴对的活性氧产生。此外，由于Bi2S3具有较强的NIR光热转换特性，SHNPs也被发现具有产生温和的光热效应的能力，从而增加瘤内血流量，缓解肿瘤缺氧，Guo等采用简单的两步法合成了BiOI@Bi2S3@BSA半导体异质结纳米粒子（nanoparticle）。在X射线照射下，用SHNPs治疗的小鼠BLE-74肿瘤形成被显著抑制，这表明RT/PDT/PTT的协同抗肿瘤疗效优于任何单独治疗。除了在基于EBRT的肿瘤联合治疗中使用纳米材料以提高抗肿瘤效率外，纳米材料也是基于RIT的协同治疗的良好选择，可以提高RIT的治疗效果。
小结与展望
尽管纳米技术的最新进展在一定程度上提高了RT的效率，但仍存在许多相关问题有待解决以达到预期效果。目前的放疗增敏剂有相当一部分基于金、铂等贵金属，其储量稀少且价格昂贵，极大地限制了其在临床肿瘤治疗中的广泛使用。而且为了使基于纳米粒子的放射治疗成为标准的临床方法，监管部门的批准和临床转化至关重要。需要进行广泛的临床研究来确定安全性、有效性和长期效果。尽管存在一些未解决的问题，但基于纳米技术热效应的放射治疗仍是一个值得进一步探索的热点。
内容来源：雷兰，吴竞，劳征虹,等. 基于纳米技术的热效应在恶性肿瘤放射治疗中的研究进展. 中华放射肿瘤学杂志，2025，34(01):88-91. DOI:10.3760/cma.j.cn113030-20240220-00065
作者：雷兰、吴竞、吴稚冰（浙江医院肿瘤科）、劳征虹（德清县人民医院肿瘤内科）
编辑：Ricker
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