A1：

ICH Q11针对起始原料已经明确了相应的选择原则，这里不再一一介绍。①化药起始原料选择和研究的关键在于杂质，即杂质的研究和控制。需要结合起始原料的生产工艺，分析起始原料可能引入的杂质情况，开展相关的杂质研究，再全面分析会引入起始原料的杂质。结合原料药的工艺，分析这些杂质在工艺中是否会同样参与化学反应，或者说这个杂质原型是否会带到下一步中间产品或后续产品，甚至是原料药中。基于这些研究分析，如果发现这个杂质确实会引入到原料药的后续工艺中，需通过杂质加标试验考察工艺对杂质的转化和清除能力，再结合工艺研究制定起始原料所要控制的杂质及其限度。杂质控制限度要基于工艺对杂质的清除能力研究，结合多批次的分析结果制定合理的起始原料杂质控制策略。在上述研究基础之上，参照Q11，进一步评估起始原料的选择合理性。

②关于起始原料和中间体的分析方法，需要重点关注方法对相关杂质的分离和检出能力。建立方法时，首先要考虑采用什么样品，样品的杂质需要能够代表起始原料或中间体中会引入的杂质，可通过杂质分析定向合成，或根据起始原料和中间体的工艺以及结构，考虑采用粗品或含杂质的母液等来考察比较方法和不同的流动相、色谱柱填料种类、填料分离杂质的原理、洗脱的梯度、检测波长等等对方法的影响，在这些检测因素的研究比较完成之后，选择对特定杂质具备良好的分离和检出的方法。对于会引入到后续步骤，甚至是终产品中的杂质，需要在起始原料和中间体中进行针对性的控制来保证不影响原料药的杂质谱，这类杂质在做方法研究时还应注意方法对杂质的定量准确性研究。

③关于市售化学品作为起始原料，Q11已经明确了市售化学品除了在药用市场上应用和销售之外，还应该在非药用市场也有相应的使用。采用市售化学品作为起始原料，是不需要参照Q11来论证合理性的。但是这一类物料当起始原料也需要参照Q11中质量研究的要求，来开展杂质的研究与分析，杂质检测方法要保证杂质是能够分离、有良好控制的，需要建立起始原料的杂质控制策略。还有一类就是定制化学品，即为了生产某一个药品而专门定制的、含特定结构的物料。定制化学品按照Q11不属于市售化学品，选择定制化学品作为起始原料时，需要按照Q11起始原料的选择原则评估其作为起始原料的合理性。

A2: 

关键工艺参数在ICH Q8中有清晰的描述，工艺参数的波动将会影响到产品的关键质量属性，需要对这类参数进行精确的控制，来保证生产工艺能够持续地生产出符合预期质量要求的产品。对于关键工艺参数的制定，需要基于详细的工艺研究和工艺理解。参照Q11，确认原料药的关键质量属性和原料药工艺参数之间的关联，根据相关性研究，如果某一个工艺参数微小的、甚至是细微的波动，将会明显影响到原料药关键质量属性，那么这个参数是需要定入关键工艺参数。

举例来说，原料药的结晶工艺，可能受到温度、结晶的降温速率等因素的影响，如果通过研究发现这些参数对原料药结晶的质量，包括杂质水平、晶型、粒度等会有明显的影响，则需在工艺中对这类参数，如结晶的温度控制、降温速率、降温程序控制等作为原料药的关键工艺参数。

A3：

通常单晶X射线衍射可直接确定原料药的立体构型。在选择方法时可以结合原料药结构特点，即是否含有多个手性中心或立体结构的特点，选择针对性的确证方法。对于不含立体或高级结构的原料药，通常可以采用四大谱，即红外、紫外、核磁和高分辨质谱，同时结合一些其他方法，比如热分析等，从不同的角度确证原料药的结构。但如果原料药含手性中心，需要确证其立体构型，最直接的方法就是通过单晶X射线衍射确定手性中心的立体结构。如果有些原料药不太容易制备单晶，可以考虑结合原料药生产工艺，根据原料药手性中心的引入来源，比如是从起始原料引入的，还是从工艺过程、工艺步骤中引入的手性中心。如果是从起始原料引入的手性中心，并且手性碳在合成步骤中没有涉及到构型转换，那么可以考虑从起始原料的立体结构来侧面地去证明原料药中对应的手性中心的结构。如果是工艺中产生的，可以考虑通过确证相应步骤中间体的手性构型来侧面论证原料药的立体构型。所以并非只可采用单晶这一种方法，需要结合结构特征，根据研究来考虑采用合适的结构确证方法。

A4: 

①对于符合ICH S9的晚期肿瘤的治疗药物，对于致突变杂质，需要结合原料药的杂质控制策略来开展杂质研究，来明确原料药中的潜在杂质，需要保证分析方法能够满足杂质的分离和检出，杂质能够得到有效的控制。对于控制限度，如果申报上市的适应症只是晚期肿瘤，致突变杂质可以参照Q3A和Q3B进行控制。但在实际工作中发现，一个肿瘤药会同时开展多个适应症研究，用药人群和用药周期等并不相同，可能会同期开展一个一线用药或者说人群扩大，扩大为非晚期肿瘤的人群。这种涉及到人群扩大，如果涉及到非晚期肿瘤人群的话，致突变杂质的研究需要参照M7进行完整的评估、研究和控制。

②关于亚硝胺类杂质也是同样的，如果只是晚期肿瘤适应症，亚硝胺类杂质是可以参照Q3A和Q3B来进行控制的。

A5：

对于上市药品批量的要求，在《药品注册管理办法》和ICH Q1中是有相应的涉及。《药品注册管理办法》中是没有区分仿制药和创新药的，要求药品上市申报时要完成商业化规模的生产工艺验证。这也提示我们上市申请时的生产规模应该是商业化规模的，批量也是达到与商业化规模批量相符的批量。ICH Q1中明确了注册批的信息，注册批三批中至少两批是中试规模批次，第三批规模可小一些。中试批的规模是商业化规模的1/10或者是10万片，二者取其一。不论是创新药还是仿制药的上市申请，生产规模都应该是商业化规模的。设备、批量和工艺都需要满足商业化生产的要求。创新药的批量可以参考仿制药批量的要求。另外，如果药物是罕见病相关的或其他比较特殊的情况，建议申请人及时和CDE进行沟通确认。

A6: 

针对药品过量投料的考量，在ICH Q8中是有相关要求的。如果是因为药品的降解或为了延长药品的有效期来进行过量投料是不认可的。如果是出于生产的原因必须需要过量投料的话，需要有充分的依据和研究数据，说明过量投料的合理理由、过量投料的量并提供研究数据。

A7：

关于临床试验期间的药学变更在《药品注册管理办法》中有相关规定，是否需要递交补充申请主要还是从安全性方面进行考虑，应评估变更对安全性的影响，有没有安全性风险。如果是评估了有安全性风险，是需要报补充申请的。具体变更研究参照《临床试验期间药学变更指导原则》开展相应研究，并评估对安全性的风险。如果评估是重大变更，通常它可能影响安全性的风险比较高，这时建议报补充申请。

A8: 

前面也提到了，对于关键临床样品的制备要高度的重视，尽量避免在关键临床试验之后还要做一些药学的重大变更。为了达到这样的目的，需要在Ⅲ期临床研究前进行相对深入的药学研究，包括对它的关键质量属性、影响关键质量属性有哪些因素。在深入理解制剂特性的基础上，在关键临床样品制备中使用相对成熟的处方工艺，包括批量也是相对放大的批量，这样可以避免后期发生变更的风险。然后，我们鼓励大家将研究工作尽量做在前面，尽量使关键临床试验样品的制备能够和拟上市商业化样品的工艺是比较相似的，这样可以达到比较相似的质量。通过对产品工艺的理解和一些影响安全性和有效性关键指标的控制，减少关键临床试验之后的变更风险。如果确实发生了这样的变更，需要按照相关指导原则开展研究。

A9：

ICH M7指南有明确表述，致突变杂质的评估和限度计算是不区分给药途径的，即所有给药途径都是按照同样的方法计算限度和控制的。目前来说没有形成这样的共识可以进行暴露量和浓度的对比和折算来计算皮肤外用制剂的致突变杂质。建议大家按照ICH M7来控制。

A10: 

根据临床期间变更指南进行全面的质量对比研究，不仅指体外溶出行为一致，包括杂质、含量、含量均匀度（小规格制剂）等也是需要进行一个全面的对比研究的，通过对比研究综合评估看是否需要报补充申请。如变更辅料种类和用量后发现有新的杂质产生，杂质降解比原来剧烈了，安全性缺乏支持了，这时肯定有很多的安全性风险，所以不单是一个溶出对比的问题。补充一点：对于辅料种类和用量的变更，可能大家要关注所申报适应症的类型和适应人群，特别是针对儿童适应症，特别是婴幼儿童适应症，我们可能需要对变更的辅料种类和用量相关安全性要进行深入的评估和提供足够多的制定依据来评估变更前后安全性风险，走补充申请。

A11：

根据注册分类，化药1类是指国内未上市、境外未上市的化学药品，如果在国外已经获批上市了，可能就不符合注册分类1类的要求。因为本次研讨班是针对药学研究，注册分类是药品管理的问题，建议跟国家局相关部门进行沟通。

A12： 

这个问题CDE收到的信息较多，尤其是外企会提到对于工艺验证国外是如何要求的，国家局也一直在讨论和研究这个问题。但现阶段，按照《药品注册管理办法》的要求，明确提出在NDA申报时需完成商业化工艺验证，同时核查中心进行现场核查的时候，也是查工艺验证规模和商业化规模的现场情况。关于您提到在NDA申报时还没有完成工艺验证，是否可先提交工艺验证方案的问题。对于临床急需，特殊审评审批程序，加速优先审评的产品，这种情况建议跟中心提前沟通交流。在某种程度上，中心可能会针对产品的具体情况做出不同的考量，但是基本原则仍然是要做完工艺验证产品才能获批。

A13：

如果只产生这两个杂质，在不会引入其他影响原料药杂质谱的杂质的情况下，如果工艺过程中，比如在某个中间体中能控制住会产生原料药异构体的相应杂质，或能控制住影响原料药某个特定杂质的相应杂质，并通过杂质加标和清除试验证明控制策略是可行可接受的，这种情况下，可以不考虑前延。但是，对于最终是否会前延，还要考虑起始原料引入的其他杂质的情况综合考量。可根据临床试验进展情况，整理研究资料向中心提交沟通交流，讨论起始原料选择是否合理。

A14: 

首先，毒理批样品制备工艺应该能代表临床样品的情况，因为工艺参数的调整过大，可能会影响到其他的一些研究。其次，毒理批杂质水平可能会因为工艺原因有一些变化，但是临床样品不含那么多杂质，临床样品杂质种类和水平需要动物安全性试验结果的支持，在保证安全性前提下，在临床试验期间，完善工艺研究和控制，结合工艺控制策略制定原料药最终需要控制的杂质，在此基础上，开发原料药有关物质分析方法。最后，对于毒理批样品分析方法建立，需要考虑和临床样品检测方法的匹配度，两者方法对杂质的专属性、灵敏度和定量水平要匹配一致。