近期，Mirati公司研究团队的文章荣获2024 Organic Letters Outstanding Publication of the Year Award，因其在合成Adagrasib的过程中展示了创造力和影响力，尤其在无金属和无保护基的条件下实现了高效合成 (ACS Publications Chemistry Blog)。Adagrasib是一款由Mirati开发的针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂，在非小细胞肺癌和结直肠癌及其他实体肿瘤治疗中展现出良好的疗效。
第一代合成路线
Scheme 1. Current Manufacturing Process to Adagrasib(1)
①. 第一代路线中用到了贵金属钯进行C-O和C-N偶联反应，采用无金属策略避免使用贵金属钯；
②. 手性哌嗪片段3价格昂贵，而在第一代路线中，片段3在第一步就被引入，导致经济性不佳，考虑将片段3的引入推迟至后期步骤；
③. 第一代路线中进行了Boc和Cbz保护基的引入和脱除。在新路线中，避免不使用保护基，简化工艺步骤。
第二代路线的逆合成分析
基于上述考虑，Mirati的研究团队重新进行了Adagrasib的逆合成分析。
Scheme 2. Retrosynthesis of Adagrasib(1)
他们决定最后一步仍按照原路线的工艺引入2-氟丙烯酸片段。在倒数第二步，通过SNAr反应引入手性哌嗪片段3。之前的C-O键偶联部分，仍使用SNAr反应引入脯氨醇。对于关键的嘧啶酮（pyrimidone）中间体13，则可以方便地由化合物17制备。
关键步骤的优化
基于上述逆合成分析，Mirati的研究团队针对每一步反应进行了工艺优化。
Scheme 3. Synthesis of Ketoester 17
环化反应的挑战与解决方案
Scheme 4. Synthesis of Surfone 13a feom Ketoester 17
Scheme 5. New Route for Sulfone 13a and 11 Synthesis
氧化反应的优化
为了使化合物15在具有高反应活性的同时降低体系pH，减少H2O2的降解风险，作者对反应体系进行了深入研究。最终，他们发现使用K3PO4作碱时，15b能有效转化为相应钾盐，同时PO43−/HPO42−缓冲体系（pH=12）的存在大大减缓了H2O2的降解风险。使用2.5当量H2O2和2.5当量K3PO4，能以94%的收率得到13a。接下来使用叔戊醇钠作碱，脯氨醇片段11可以高效地与13a发生SNAr反应，得到化合物11。
引入手性哌嗪片段的挑战与解决方案
起初作者尝试将羟基转化为OTf，然后使用手性哌嗪盐酸盐12与其进行SNAr反应，但收率仅为70~78%，并且观察到了化合物11。起初，作者认为11的产生是由于25的水解，但随着副产物26的发现，作者认为手性哌嗪在与25反应的时候，存在两种反应路径。其中Path B会产生目标化合物9，而Path A会产生化合物11。
Scheme 6. SNAr Reaction Using Piperazine 12
如何抑制Path A呢？作者想到了邻基效应，即在Ts基团的2号位引入取代基，从而抑制反应通过Path A进行。为了验证这一猜想，作者筛选了一系列不同的取代基，最终发现2号位是硝基时能有效抑制副产物11的生成，收率可达90%。
Figure 1. Sulfonate screening for 2nd SNAr reaction
在解决了最关键的两个SNAr反应后，化合物9按照此前的工艺在T3P的促进下与2-氟丙烯酸钠进行缩合，最终生成adagrasib。
Scheme 7. 2nd SNAr Reaction and Amidation
总结
工艺优化之路道阻且长。最终，Mirati的工艺团队完成了adagrasib第二代合成路线的开发，总收率提升到39%。与上一代路线相比，新路线无需贵金属的参与，使用连续两步SNAr反应完成了两个手性片段的引入，成本更低；同时避免了上一代路线繁琐的保护基的引入和脱除，使得路线更高效。
关于第二代路线更详细的工艺研究内容，可参考Mirati团队在OPRD上刚刚发表的文章（DOI：10.1021/acs.oprd.4c00024）。
Scheme 8. Second Gen Adagrasib Route at Process Design Stage
参考文献
[1] Org. Lett. 2023, 25, 944−949
[2] Org. Process Res. Dev. 2023, 27, 530−538
[3] Org. Process Res. Dev. 2024, doi: 10.1021/acs.oprd.4c00024
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