前言
Figure 1. Nerandomilast（BI 1015550,1）
Nerandomilast (BI 1015550) 是一种PDE4B抑制剂，其主要有两个方面的应用：一方面可以通过减少炎症改善肺功能，用于治疗呼吸系统疾病，如 COPD（慢性阻塞性肺病）；另一方面有望作为治疗 IPF （特发性肺纤维化）的临床候选药物也已得到认可 (Figure 1)。
结果与讨论
Scheme 1. Strategy for the Synthesis of BI 1015550 (1)
Nerandomilast (BI 1015550) 可以通过从中间体2和中间体3发生SNAr反应获得。2可以通过从氨基醇6和嘧啶环5的SNAr反应生成中间体4，然后4发生不对称氧化获得。嘧啶环5可以从通过巯基乙酸甲酯和丙烯酸甲酯出发获得。嘧啶环3可以通过Suzuki偶联获得。具体逆合成分析见(Scheme 1)。
嘧啶环5的合成：
Scheme 2. Synthesis of Dichloropyrimidine 5
7和8发生硫杂Michael加成生成9，9在TiCl4/Et3N体系下，高选择性的发生分子内Dieckmann缩合生成10，这是合成5的关键步骤，10和脲11反应到12，随后关环合成嘧啶环13，这是合成嘧啶环常用的策略之一。最后，13的羟基发生氯化反应，生成5 (Scheme 2)。
嘧啶环3的合成：
Scheme 3. Synthesis of 3 PF6
第一代路线(Scheme 3)：从商业化的14开始，发生一个Pinner反应生成脒16，16与17反应关嘧啶环，这是合成嘧啶环的另一种常用策略。这条路线可以放大，而且总收率在70%左右，但是里面存在如下问题：首先，14到16没有液相紫外吸收，中控起来不方便，气相峰形又不好。其次，由于工艺原因，原料17里面会有As残留，残留的量又不稳定。最后，3会生成甲基化的杂质，杂质可能来自于3与氯甲烷的反应，虽然甲基化杂质在下游能被除掉，但是路线中用到的HCl/MeOH条件会有氯甲烷生成，氯甲烷是一种基因毒素物质，所以需要考虑重新更改路线。
Scheme 4. Synthesis of 3 CL via Suzuki Coupling
第二代路线(Scheme 4)：商业化的18和19发生Suzuki偶联反应，高手率的得到20，并且催化剂的用量只用了0.05 mol%，作者发现N-乙酰半胱氨酸用来除钯效果较好。随后，雷尼镍还原20到21，作者对反应条件进行了筛选，发现过高的氢气压力以及温度，会有脱氯和嘧啶环被过度氢化的杂质生成。酸催化21脱Boc生成粗品3，最终通过甲叔醚结晶得到纯的3。
手性亚砜2的合成：
Scheme 5. Synthesis of 2
5和6发生SNAr反应生成4，这其中大概有10%左右的区域异构体杂质生成，但是杂质在后处理过程中可以很容易的被除掉。4到2的不对称转化是整个路线的关键步骤，作者使用Uemura氧化，以87%的收率和大于99%的ee实现了这一转化过程，作者研究了ee值受那些因素影响：一方面，原料4的品质要好，原料4使用前必须进行一次重结晶，除去里面的三乙胺以及一些杂质，否则拿不到高的ee值，另外一方面，作者发现原料4中的胺基也参与了手性诱导，如果没有胺基的存在，同样拿不到高的ee值(Scheme 5)。
Nerandomilast (BI 1015550) 的合成：
Scheme 6. Synthesis of Nerandomilast(BI 1015550,1)
最终，在DIPEA的存在下，水和四氢呋喃做溶剂，通过2和3发生SNAr反应，以大于88%的收率和大于99%的纯度获得Nerandomilast (BI 1015550)。此外，为了保证每次都能获得单一的晶型，作者开发出正丙醇和水的结晶条件 (Scheme 6)。
结束语
总之，Nerandomilast (BI 1015550) 是一种选择性 PDE4B 抑制剂，具有潜在的治疗呼吸系统疾病的特性，作者开发了一种安全、稳健且可放大的合成工艺。该工艺的关键方面包括通过5和6区域选择性的 SNAr 反应高效合成中间体 4，通过Suzuki偶联反应开发了中间体3的二代合成路线，通过高效的不对称氧化反应合成手性亚砜中间体2。
参考文献
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