南京药石科技股份有限公司（简称“药石科技”，股票代码：300725.SZSE）的生产基地浙江晖石药业有限公司（简称“浙江晖石”）的GMP公斤级高活实验室于2023年底正式启用。该实验室面积为1000 m2，配备多台多功能硬质隔离器，以及20 L至100 L不同规模的反应釜，可以生产职业暴露限值（Occupational Exposure Limit, OEL）低至50 ng/m³ （OEB-5及以上）的高活化合物。本期【质量分析】给大家分享一下高活产品引入流程。
图1.高活产品引入流程图
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根据产品的毒性信息（如PDE、OEL、OEB等），判断是否为高活性产品，通常优先使用基于健康的暴露限度（HBEL）进行评估，一般使用PDE值（如下图1）进行判断。以PDE值为例，当产品的PDE值＜10μg/day时，可以判断该产品为高活性产品。若缺少PDE值，也可以根据OEL、OEB等进行判断。
HBEL：Health Based Exposure Limit，基于健康的暴露限度
PDE：Permitted Daily Exposure，每日允许暴露量
OEL：Occupational Exposure Limit，职业接触限值
OEB：Occupational Exposure Bands，职业暴露等级
CPT：Containment Performance Target，密闭性能目标值
图2：基于健康的暴露限度危害递增示意图
评估过程中，除了考虑最终产品外，还应考虑生产过程中的中间体和起始物料是否为高活性化合物，并制定相应的措施。
在药品临床前研究阶段前期，毒性数据有限，一般采取较为保守的OEL取值，可通过作用机制、类似结构或原理的药物、交叉参照、默认原则等方法来确定。临床前研究阶段后期和临床试验阶段，将获得更多的毒性数据，通过一定流程可得到某个物质相对精确的OEL或OEB。
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对于高活性产品，通常在浙江晖石GMP公斤级高活实验室生产，并选择在满足CPT要求的密闭设备设施（如硬质隔离器、软质隔离器等）进行生产，生产结束后，均需要根据处理工艺（如淬灭、灭活、溶解等）对相关的设备设施等进行安全处理。
总结
当现有的设备设施可以满足控制策略时，该产品可以直接引入生产，当需要新增设备设施时，应在新设备设施确认完成后进行生产，若没有合适的设备设施时，则不能引入生产。
参考文献
1.药品生产质量管理规范
2.药品GMP指南
3.药品共线生产质量风险管理指南
4.中国制药工业EHS指南
5.EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012 Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities
6.EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012 Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production and ‘Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities’
7.ISPE Good Practice Guide: Containment for Potent Compounds, 2022
【要闻】药石科技GMP高活原料药生产线正式启用
南京药石科技股份有限公司（股票代码：300725，公司简称：药石科技）是全球医药研发和制造领域创新化学产品和服务供应商。公司始终致力于通过研发和生产过程中的化学和低碳技术的创新，帮助合作伙伴提高新药发现及开发效率，确保产品质量的稳定，持续降低研发和生产成本，并积极推动行业的绿色、可持续发展。 自2008年投入运营以来，药石科技已成功与全球几乎所有排名前二十的制药公司及数百家中小型生物技术公司达成合作。药石科技的业务源自其新颖、独特且具有前瞻性的分子砌块，这些分子砌块对药物发现的推进起到关键作用；随着运用这些分子砌块的候选化合物进入临床开发和商业化阶段，药石科技成功开发了数千种分子砌块产品的放大工艺，并实现规模化生产，从而帮助客户迅速推进药物开发项目。凭借在分子砌块领域的深厚积累、客户的高度信赖，以及上游原料供应和化学经验等独特优势，药石科技不断拓展业务领域，为药物发现提供化学研发服务，为临床前、临床开发和商业化项目提供高效、高品质的中间体、原料药和药物制剂的工艺开发和生产服务。同时，公司整合多年来在连续流化学、微填充床技术、催化技术、智能制造等前沿技术上的能力积累，积极探索生物医药领域绿色、安全和智能化的先进制造及服务模式，促进行业创新发展。
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