Background
片剂以其独特的优势如剂量准确、服用方便、物理化学稳定性较好、生产成本低、包装运输携带方便等，在新药开发及患者使用中成为首选的剂型，是现代药物制剂中应用最为广泛的剂型之一。在片剂处方开发时，制剂研发人员更倾向于操作简单、生产周期短、生产成本低、工艺适应性强的工艺——粉末直压。
生产工艺分类系统
（Manufacturing Classification System，MCS）
根据生产工艺的不同，药物科学学术会议在2013年5月提出了生产工艺分类系统（Manufacturing Classification System, MCS），分为（1）直压工艺（2）干法制粒（3）湿法制粒（4）其他工艺。如图 1所示，最简单的直压工艺属于第1类，依次为2类的干法制粒和3类的湿法制粒，从第1类到第3类，工艺步骤、操作复杂性和生产成本均逐渐增加。工艺越复杂，相应地API受到的影响因素就越多，比如干法制粒和整粒过程中的剪切力，湿法制粒过程中暴露在高湿度环境内，以及干燥和包衣过程中的加热导致温度升高等，这些因素均可能会导致API的某些理化性质发生变化，从而出现偏离预期的情况，而且多步骤工艺会使问题比较难溯源。第4类包含了更为复杂的制剂工艺，如熔融制粒、喷雾干燥（见【制剂研究进展】难溶性药物增溶技术应用（1）——无定形固体分散体丨No.3）等。
图1. 制剂工艺示意图：(a)直压工艺 (b)干法制粒工艺 (c) 湿法制粒工艺
粉末直压工艺
粉末直压工艺主要包含混合、压片两个步骤，即将药物粉末与适宜辅料分别过筛并混合均匀后，不经过制粒直接压制成片，在操作上省工省时，具有明显的经济优势。在对粉末直压进行处方设计时，需要考虑到API的性质如粒子形状和粒径分布，辅料的流动性、可压性和润滑性，物料的混合均匀性及生产的可操作性，关键在于API的性质和占比以及适宜的辅料种类和用量。Hancock提出理想的粉末直压材料应具有如下性质，如表 1所示。
在设计粉末直压处方时除了要遵循一般处方设计的要求外，还应重点考虑以下几点：
流动性
粉体流动性与制剂生产过程及制剂产品质量密切相关。粉末直压的物料流动性直接影响压片过程中模孔的填充和所得片剂的片重差异，这对高速压片机来说影响尤为显著。粉体的流动性常用休止角、压缩度、豪斯纳比或流出速度等表示。以休止角为例，当处方的休止角在40°至50°范围内，即能够满足生产过程对粉体流动性的要求。当休止角超过50°时，粉体的流动性较差，难以满足生产需求，同时还会造成混合均匀性差、甚至出现分层现象。所以，在设计处方时，除了要选择适当的稀释剂外，还需要用助流剂来增加混合物料的流动性。影响流动性的因素包括API的形状和粒径，处方中的载药量等，我们将展开进行详细阐述。
形状和粒径:
图2. 显微镜下粒子形态
显微镜下观察粒子的形状往往不规则，大小也不同，无法用一个长度表示其大小。在制药行业中，常用D10、D50和D90表征粒径大小，通常情况下，粒子D50在50~500 μm的范围内适合用于压片。为了提高溶出速率，难溶性API通常在混合前微粉化，微粉后的API由于其小粒径和大表面积，会出现静电强、流动性差和粘附问题；但如果粒径更大，在控制片重方面可能比较困难，因此需要将粒径控制在合理的范围内（表 1中列出理想的粒径为30~1000 μm）。
粒子的形态影响物料的流动性和混合均匀性，形状越是圆整规则流动性越好、越有助于物料的混和均匀性。除了用D90等表征粒径，常见的还有D(4,3)和D(3,2)，其计算公式如下，
D(4,3)表示体积加权平均值或质量矩平均直径，D(3,2)表示表面加权平均值，两者经常在一起比较，对于粒度检测仪来说，越近似圆球形的颗粒，测量的结果就越准确。那么，当D(3,2)和D(4,3)的值越接近，说明样品颗粒的形状越规则，粒度分布越集中；它们差值越大，粒度分布越宽。物料混和均匀性除了与粒子的粒径与形态有关，还会受粒子间的内聚力、静电及粒子与仪器间的作用力影响。
与干法制粒和湿法制粒相比，粉末直压工艺对API性质的依赖性最强，API的性质既要在适宜的范围内，又要能够保持一致性，特别是API的粉体学性质，如粒径大小、形态以及堆密度等。如果这些性质产生批间差异，将会对混合物料的混合均匀性产生影响，进而可能造成产品出现含量及含量均匀度问题。如有必要，需要对API的粒径及粒度分布制定标准以保证产品的一致性。如果API的其他性质，如形态对于产品的质量（中间体的流动性、混合均匀性）造成影响，也需要对其进行表征和控制。标准的制定依赖于API的实际的性质以及其对于产品质量的影响程度，有些情况下，辅料的粒度，形态，密度等性质也需进一步的限制，具体情况具体分析。
载药量:
对于低剂量药物（片剂中API含量≤5%），需要考虑更多的是含量均匀度问题，此时混合物料的流动性更多依赖于辅料的性质，需要辅料具有较好的吸附性（较大的比表面积、粗糙的颗粒结构），吸附后在混合及压片过程中不易脱吸附分层，以确保药物与辅料的均匀混合。对于高剂量药物（片剂中API含量大于20%），API性质影响产品性质的程度变大，一般API的流动性不如辅料，此时应更多地考虑如何在有限的辅料空间内提升处方的流动性，这时不仅要注意填充剂的流动性、可压性，也应考察其容纳量及填充剂的用量，同时还要考虑API的粒度大小和形态。
粉末直压混合物料间结合力较弱，常会出现分层问题，尤其在混合机下料或压片上料过程中，更容易出现物料分层，从而影响含量均匀性。分层的主要原因是API和辅料粒径差异大，所以在处方开发过程中应该选择与API粒径相近的辅料，药物与辅料的堆密度、粒度及粒度分布等物理性质要相近，以利于混合均匀，尤其是规格较小、需测定含量均匀度的药物，必须慎重选择各种辅料。混合后需进行含量测定，以确保中间产品和成品的质量符合规定标准。
可压性
可压性用来评价物料是否容易压缩成片，评价指标包括粉体的压缩度，片剂的硬度、脆碎度、抗张强度等。片剂应具有合适的硬度，同时也应确保片剂能迅速崩解或药物能迅速溶出。可压性与原辅料的塑性形变和弹性形变及物料粒子的微观状态有关。在压片机作用下，粉末被压缩后发生破碎、形变最终黏结成片。破碎过程是瞬间的，受压片速度的影响很小，而形变过程有时间依赖性，发生形变需要足够的时间施加压力，受压片速度的影响很大。提高冲模转速，速度敏感性材料压制成的片剂强度会相应降低，如微晶纤维素、甘露醇和淀粉等，但磷酸氢钙片的强度受影响较小。
此外物料受压黏结成片还受到润滑剂的影响。一般来说，硬脂酸镁等润滑剂的加入会导致片剂强度降低，当稀释剂与润滑剂混合后，每个稀释剂颗粒被极薄的润滑剂膜包裹，这层膜妨碍了稀释剂颗粒之间的黏结。然而，如果物料主要发生脆性形变，压片过程会产生新的的接触界面，不被润滑剂包裹，颗粒之间的黏结力受影响小得多。用于粉末直压的不溶性润滑剂一定要最后加入，即先将原料与其它辅料混合均匀后，再加入不溶性润滑剂，并且要控制好混合时间，否则可能会严重影响崩解或溶出。
生产的可操作性
适宜的处方是适合大生产的，既要满足生产条件，如压片速度、压片压力等，又要符合产品的质量标准，如无粘冲、裂片、松片现象，片剂的硬度、崩解、溶出度、片重差异等也均应符合要求。有时小试或短时间生产，不会出现粘冲、裂片、片重等异常情况，但长时间生产时，这些异常现象就会显露出来。这种情况下，也应通过调整处方来解决。只有提高压片速度，才能提高产量，提高生产效率；只有降低压片时的压力，才能减少压片机和冲模的损耗，延长使用寿命。
在进行药品处方工艺开发时，按照以上原则进行以设计出最佳的处方和工艺。小试合格的处方工艺，要通过与大生产相同或相近的设备进行充分的中试放大并加以验证，以进一步确定其合理性。因为一般情况下，不合格片剂不宜返工，所以，从小试到大生产必须进行中试，并经过充分的验证，且中试应采用与大生产相同类型的设备，以使确定的参数对大生产有指导作用。此外，还应充分考虑药物与辅料的相互作用、辅料的来源、价格等情况，这样才能设计出生产中切实可行的处方和工艺，满足粉末直压大规模生产的要求。
粉末直压常用填充剂
为了保证压片过程的顺利进行，直压粉末应具有较好的流动性和可压性，但多数药物不具备这些特点，需要在粉末直压处方中加入适宜的填充剂来改善API性质。因此粉末直压工艺中辅料的选择是至关重要的，辅料应具有良好的流动性和可压性，以及适宜的堆密度和较大的药品容纳量（即加入较多的药品而不至于对其流动性和可压性产生明显的不良影响）。表 2列举了部分常用于粉末直压的填充剂及其供应商。
颗粒内部空隙度越大，颗粒表面形态越不规则，结构缺陷越多，越容易发生形变，辅料也有更高的药品容纳量。图 3展示了部分辅料的电镜照片。喷干乳糖，是粉末直压较理想的填充剂，其形状近球形，表面疏松多孔，与普通乳糖相比，具有更高的无定形乳糖含量和更高的球体孔隙率，因此具有良好的流动性和可压性。
微晶纤维素分子之间存在氢键，受压时氢键缔合，具有高度的可压性和成型作用，且具有良好的流动性，是片剂优良的填充剂和有效的干粘合剂；压制的片剂在遇到液体后，水分可以迅速进入含有微晶纤维素的片剂内部，氢键发生断裂，表现出一定的崩解作用。因此微晶纤维素压片后具有较理想的硬度，且不影响崩解。
部分预胶化淀粉是粉末直接压片理想的多功能辅料，和普通淀粉相比，具有部分水溶性，粒径更大，流动性与可压性更好；同时具有润滑作用，可减少片剂从中模顶出的力量；有良好的崩解作用和干粘合性，可增加片剂的硬度，降低脆碎度；对湿敏性药物可提供良好的稳定性；作为小剂量活性药的载体，能改善其含量均匀度。
甘露醇是一种无糖甜味剂，具有特殊的物理和化学稳定性，无吸湿性，包括儿童和糖尿病在内的患者均可适用，可用于含片、吞服片、口腔分散片、咀嚼片、泡腾片等。粒状和喷雾干燥形态的甘露醇具备良好的流动性和压实性，可用于粉末直压工艺。
磷酸氢钙是直压处方中最常用的无机盐，既可以作为辅料，又可以作为补钙营养品。粗颗粒磷酸氢钙的可压性和流动性好，容易由实验室向生产应用转变，但是其摩擦性强，压片时须配合使用润滑剂，例如加入1%（W/W）的硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。
图3 部分辅料电镜图
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